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PID2020-116474RB-I00

Financiado
DESCIFRANDO EL PAPEL DE LA METILACION M6A DEL ARN COMO UN NUEVO NIVEL DE REGULAC...
DESCIFRANDO EL PAPEL DE LA METILACION M6A DEL ARN COMO UN NUEVO NIVEL DE REGULACION DE LA EXPRESION GENICA EN LA PATOLOGIA DE LA ENFERMEDAD DE HUNTINGTON LA ENFERMEDAD DE HUNTINGTON ES UN TRASTORNO DEVASTADOR QUE CAUSA UNA DISMINUCION IRREVERSIBLE DEL CONTROL DEL ESTADO DE ANIMO, LA MEMORIA Y EL MOVIMIENTO, ACTUALMENTE NO EXISTE CURA NI TRATAMIENTO MODIFICADOR DE LA ENFERMEDAD, LA... LA ENFERMEDAD DE HUNTINGTON ES UN TRASTORNO DEVASTADOR QUE CAUSA UNA DISMINUCION IRREVERSIBLE DEL CONTROL DEL ESTADO DE ANIMO, LA MEMORIA Y EL MOVIMIENTO, ACTUALMENTE NO EXISTE CURA NI TRATAMIENTO MODIFICADOR DE LA ENFERMEDAD, LA PRINCIPAL CAUSA DE LA EH ES UNA MUTACION EN EL GEN HUNTINGTINA (HTT) QUE CAUSA LA GENERACION DE FRAGMENTOS TOXICOS POR PROCESAMIENTO PROTEOLITICO, COMO ASI TAMBIEN, POR EMPALME INCOMPLETO DEL PRE-ARNM DE LA HUNTINGTINA MUTADA (MHTT), EN LOS ULTIMOS AÑOS SE HA DEMOSTRADO QUE LA TOXICIDAD DE LA HUNTINGTINA MUTANTE ALTERA LA SEÑALIZACION NORMAL DE MUCHAS VIAS INTRACELULARES QUE CONDUCEN A LA DISFUNCION SINAPTICA Y LA MUERTE DE LAS NEURONAS ESTRIATALES, ALGUNAS DE ESTAS ALTERACIONES SE ATRIBUYEN A PERTURBACIONES EN LOS PROGRAMAS TRANSCRIPCIONALES CELULARES QUE INDUCEN CAMBIOS EN EL PATRON DE EXPRESION GENICA, HASTA AHORA, LOS MECANISMOS POSTRANSCRIPCIONALES QUE REGULAN EL TRANSCRIPTOMA Y EL PROTEOMA DE LA EH Y, LO QUE ES MAS IMPORTANTE, LA EXPRESION DEL GEN CAUSANTE, NO SE COMPRENDEN COMPLETAMENTE, RECIENTEMENTE, VARIOS ESTUDIOS HAN REVELADO UNA NUEVA DIMENSION DE LA REGULACION POSTRANSCRIPCIONAL DE LA EXPRESION GENICA QUE SE BASA EN MODIFICACIONES DEL ARN, CONOCIDA COMO EPITRANSCRIPTOMICA, ENTRE ELLOS, SE HA DEMOSTRADO QUE LA METILACION M6A JUEGA UN PAPEL CRUCIAL EN LA ORQUESTACION DE LOS PATRONES DE EXPRESION GENICA NECESARIOS PARA EL DESARROLLO Y LA ACTIVIDAD DEL SISTEMA NERVIOSO EN LA SALUD Y LA ENFERMEDAD, LOS M6A INTERVIENEN EN FUNCIONES MULTIFACETICAS DEL METABOLISMO DEL ARNM, INCLUIDO EL EMPALME, LA EXPORTACION NUCLEAR, LA ESTABILIDAD, LA TRADUCCION, EL PROCESAMIENTO DE MICROARN Y EL DIRECCIONAMIENTO SUBCELULAR DE ARNM MODIFICADOS CON M6A, CURIOSAMENTE, NUESTROS HALLAZGOS PREVIOS QUE MUESTRAN DEPOSICION DE M6A EN LA HUNTINGTINA MUTANTE Y ALTERACIONES EN EL EPITRANSCRIPTOMA DEL HIPOCAMPO DE LOS RATONES CON EH, SUGIEREN QUE LA DESREGULACION DE LOS M6A EN EL ARNM PODRIA DESEMPEÑAR UN PAPEL FUNDAMENTAL EN LA EH, HIPOTETIZAMOS QUE LAS M6A ESTAN IMPLICADAS EN LA REGULACION DE LOS PROGRAMAS DE EXPRESION GENICA EN LA EH, ASI COMO EN LA EXPRESION DE LA FORMA TOXICA DE MHTT, QUE ES EL FACTOR CAUSANTE DE LA EH, POR TANTO, PAR AVALIDAR NUESTRA HIPOTESIS PROPONEMOS EN ESTE PROYECTO: 1) DETERMINAR LA CONTRIBUCION DE LAS MODIFICACIONES DEL ARNM DE M6A EN EL CONTROL DE LA EXPRESION GENICA EN EL CUERPO ESTRIADO DE LA EH, 2) EVALUAR LA CONTRIBUCION DE LA DEPOSICION ABERRANTE DE M6A EN ARN DE HUNTINGTINA MUTANTE EN LA GENERACION DE FRAGMENTOS DE HTT TOXICOS Y 3) INVESTIGAR EL EFECTO IN VIVO DE LA DEPOSICION DE M6A SOBRE LOS DEFICITS MOTORES Y LA DISFUNCION ESTRIATAL, EN EL PRIMER OBJETIVO, MAPEAREMOS ESTAS MODIFICACIONES EN EL TRANSCRIPTOMA DEL ESTRIADO DE RATONES CON EH Y CARACTERIZAREMOS LA EXPRESION DE ENZIMAS ASOCIADAS A M6A, EN EL SEGUNDO OBJETIVO, MANIPULAREMOS DE FORMA ESPECIFICA LOS NIVELES DE METILACION EN MHTT UTILIZANDO LOS AVANCES RECIENTES EN TECNOLOGIAS BASADAS EN CRISPR PARA EDITAR ARN, FINALMENTE, EN EL TERCER OBJETIVO EVALUAREMOS IN VIVO LAS CONSECUENCIAS FUNCIONALES DE LA MANIPULACION GLOBAL DEL EPITRANSCRIPTOMA M6A Y LA DEMETILACION SITIO ESPECIFICA DEL MARN MHTT EN EL CUERPO ESTRIADO DE RATONES CON EH, EN ESTA PROPUESTA COMPRENDEREMOS LA PARTICIPACION DE LAS MODIFICACIONES M6A EN EL CONTROL POSTRANSCRIPCIONAL DE LA EXPRESION GENICA EM LA EH CONTRIBUYENDO AL DISEÑO DE NUEVAS MODALIDADES TERAPEUTICAS DIRIGIDAS A PROCESOS EPITRANSCRIPTOMICOS ESPECIFICOS, ARN\SPLICING\NEURODEGENERACION\HUNTINGTINA\M6A\SINAPSIS\EPITRANSCRIPTOMICA\DEFICITS MOTORES ver más
01/01/2020
UB
169K€
Perfil tecnológico estimado

Línea de financiación: concedida

El organismo AGENCIA ESTATAL DE INVESTIGACIÓN notifico la concesión del proyecto el día 2020-01-01
Presupuesto El presupuesto total del proyecto asciende a 169K€
Líder del proyecto
UNIVERSIDAD DE BARCELONA No se ha especificado una descripción o un objeto social para esta compañía.
Total investigadores 328