DESARROLLO DE UNA NUEVA GENERACION DE FARMACOS ANTIMALARICOS PARA LA ERA POST-AR...
DESARROLLO DE UNA NUEVA GENERACION DE FARMACOS ANTIMALARICOS PARA LA ERA POST-ARTEMISINA
EL ARSENAL ACTUAL DE FARMACOS ANTIMALARICOS ES INSUFICIENTE PARA PROGRESAR HACIA LA ERRADICACION DE LA ENFERMEDAD, UN ESCENARIO EMPEORADO POR LA ALARMANTE EVOLUCION DE RESISTENCIAS EN PLASMODIUM. ESTA SITUACION REQUIERE ESFUERZOS...
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Financiación
concedida
El organismo AGENCIA ESTATAL DE INVESTIGACIÓN notifico la concesión del proyecto
el día 2022-01-01
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Descripción del proyecto
EL ARSENAL ACTUAL DE FARMACOS ANTIMALARICOS ES INSUFICIENTE PARA PROGRESAR HACIA LA ERRADICACION DE LA ENFERMEDAD, UN ESCENARIO EMPEORADO POR LA ALARMANTE EVOLUCION DE RESISTENCIAS EN PLASMODIUM. ESTA SITUACION REQUIERE ESFUERZOS INMEDIATOS PARA DESCUBRIR NUEVOS COMPUESTOS DE PRODUCCION ASEQUIBLE, CON MULTIPLES DIANAS MOLECULARES EN EL PATOGENO Y CON MECANISMOS ANTIPARASITARIOS DIFERENTES DE LOS DE LOS FARMACOS ACTUALES. LA SAL DE BIS(ESTIRILPIRIDINIO) YAT2150 POSEE PROPIEDADES QUE LA HACEN MUY INTERESANTE COMO ANTIMALARICO: (I) SU SINTESIS ES FACIL Y RAPIDA (SOLO DOS PASOS), LO CUAL RESULTA EN UNA RELACION ACTIVIDAD/COSTE ATRACTIVA YA QUE SU PRINCIPAL DESARROLLO CLINICO SERIA EN REGIONES EMPOBRECIDAS DONDE LA MALARIA ES ENDEMICA; (II) SU MODO DE ACCION (INHIBICION DE LA AGREGACION PROTEICA EN EL PARASITO) PRESUMIBLEMENTE AFECTA MULTIPLES PROTEINAS, LO QUE EVITARIA LA RAPIDA APARICION DE RESISTENCIAS, AL CONTRARIO DE LO QUE OCURRE CON LA MAYORIA DE ANTIMALARICOS ACTUALES CUYA DIANA SON UNO O POCOS PRODUCTOS GENICOS; (III) PERTENECE A UNA FAMILIA QUIMICA NO EXPLORADA EN LA CUAL NO SE HAN DESCRITO HASTA AHORA COMPUESTOS CONTRA LA MALARIA, LO CUAL EVITARA LA ADAPTACION POR PARTE DEL PATOGENO DE MECANISMOS PREEXISTENTES DE RESISTENCIA A MOLECULAS PARECIDAS ACTUALMENTE EN USO; (IV) NUESTROS DATOS PRELIMINARES SUGIEREN QUE YAT2150 PODRIA SER ACTIVA CONTRA TODAS LAS ESPECIES DE PLASMODIUM CAUSANTES DE LA MALARIA HUMANA, LO QUE HARIA DE ESTE FARMACO UN TRATAMIENTO PAN-PALUDICO; (V) ESTA MOLECULA EMITE FLUORESCENCIA AL INTERACCIONAR CON SUS DIANAS MOLECULARES EN LAS CELULAS DE PLASMODIUM, POR LO QUE ES UN AGENTE TERANOSTICO; (VI) SE UNE A TODOS LOS ESTADIOS DEL PARASITO EN EL HUESPED VERTEBRADO Y EN EL MOSQUITO VECTOR; (VII) ES ESTABLE A TEMPERATURA AMBIENTE POR LARGO TIEMPO (MESES); (VIII) TIENE UNA CONCENTRACION INHIBITORIA DEL 50% DEL CRECIMIENTO IN VITRO DEL PARASITO (IC50) POR DEBAJO DE 100 NM. ESTAS CARACTERISTICAS SITUAN A YAT2150 COMO UNA PROMETEDORA MOLECULA MODELO PARA UNA NUEVA GENERACION DE ANTIMALARICOS DE CARA A LA ERA POST-ARTEMISINA, YA QUE LAS RESISTENCIAS A ESTE ULTIMO FARMACO (EN EL QUE ESTAN BASADAS LAS PRINCIPALES APROXIMACIONES TERAPEUTICAS) ESTAN MUY EXTENDIDAS EN ASIA, Y MARCADORES DE RESISTENCIA A EL SE HAN IDENTIFICADO YA EN AFRICA Y SUDAMERICA. SIN EMBARGO, LA CONCENTRACION 50% CITOTOXICA (CC50) DE YAT2150 PARA CELULAS HUMANAS RESULTA EN UN INDICE DE SELECTIVIDAD (IS: CC50/IC50) MENOR DE 100. LAS PERSPECTIVAS DE UN DESARROLLO CLINICO EXITOSO COMO FARMACO ANTIMALARICO MEJORARIAN SIGNIFICATIVAMENTE SI EL IS PUDIESE SER INCREMENTADO POR ENCIMA DE 100. PRINCIPAL OBJETIVO: OBTENER DERIVADOS DE YAT2150 CON UN INDICE DE SELECTIVIDAD SUFICIENTEMENTE FAVORABLE COMO PARA PERMITIR A ESTA NUEVA FAMILIA DE FARMACOS ANTIMALARICOS INICIAR SU DESARROLLO PRECLINICO.OBJETIVOS ESPECIFICOS: (I) SINTETIZAR DERIVADOS DE YAT2150 MEDIANTE LA MODIFICACION SELECTIVA DE DIFERENTES GRUPOS QUIMICOS EN LA MOLECULA ORIGINAL.ESTOS ANALOGOS SERAN EVALUADOS POR SU ACTIVIDAD COMO INHIBIDORES DE LA AGREGACION PROTEICA IN VITRO Y EN CULTIVOS DE PLASMODIUM FALCIPARUM. (II) CARACTERIZACION DE LA ACTIVIDAD DE LOS DERIVADOS DE YAT2150 EN CULTIVOS DE P. FALCIPARUM Y DE CELULAS HUMANAS PARA OBTENER LAS RESPECTIVAS IC50 Y CC50 Y PODER ASI CALCULAR EL CORRESPONDIENTE IS. (III) PARA AQUELLOS ANALOGOS CON MEJOR IS, ENSAYOS IN VIVO EN UN MODELO DE MALARIA MURINA PERMITIRAN ESTIMAR EL POTENCIAL DE DICHOS COMPUESTOS PARA ENTRAR EN UN PROCESO DE DESARROLLO PRECLINICO