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PID2021-128325OB-I00

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CARACTERIZACION DE LA ACTIVIDAD DEL INHIBIDOR DE LA AGREGACION PROTEICA YAT2150...

CARACTERIZACION DE LA ACTIVIDAD DEL INHIBIDOR DE LA AGREGACION PROTEICA YAT2150 COMO NUEVO MECANISMO ANTIMALARICO EL ARSENAL ACTUALMENTE DISPONIBLE DE FARMACOS CONTRA LA MALARIA ES INSUFICIENTE PARA AVANZAR HACIA LA ERRADICACION DE LA ENFERMEDAD, UN ESCENARIO QUE SE VE EMPEORADO POR LA DESENFRENADA EVOLUCION DE RESISTENCIAS POR PARTE DE PLASM... ver más

01/01/2021

FUNDACIO INSTITUT...

182K€

Presupuesto del proyecto: 182K€

Líder del proyecto

FUNDACIO INSTITUT DE BIOENGINYERIA DE CATALUN... Otra investigación y desarrollo experimental en ciencias naturales y técnicas asociacion

TRL 4-5 | 50K€

Financiación concedida El organismo AGENCIA ESTATAL DE INVESTIGACIÓN notifico la concesión del proyecto el día 2021-01-01 No tenemos la información de la convocatoria

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Líder del proyecto

FUNDACIO INSTITUT DE BIOENGINYERIA DE CATALUN... Otra investigación y desarrollo experimental en ciencias naturales y técnicas asociacion

TRL 4-5 | 50K€

Presupuesto del proyecto 182K€

Descripción del proyecto EL ARSENAL ACTUALMENTE DISPONIBLE DE FARMACOS CONTRA LA MALARIA ES INSUFICIENTE PARA AVANZAR HACIA LA ERRADICACION DE LA ENFERMEDAD, UN ESCENARIO QUE SE VE EMPEORADO POR LA DESENFRENADA EVOLUCION DE RESISTENCIAS POR PARTE DE PLASMODIUM. ESTA SITUACION EXIGE ESFUERZOS INMEDIATOS PARA DESCUBRIR NUEVOS COMPUESTOS DE OBTENCION FACIL Y A COSTE ASEQUIBLE, QUE IDEALMENTE PERTENEZCAN A CLASES QUIMICAS DONDE NO SE HAYAN DESCRITO OTROS ANTIMALARICOS, CON VARIAS DIANAS MOLECULARES EN EL PATOGENO Y CUYO MECANISMO DE ACCION SEA DIFERENTE DEL DE LOS OTROS FARMACOS ACTUALMENTE UTILIZADOS.AUNQUE AGREGADOS PROTEICOS POTENCIALMENTE TOXICOS SON ABUNDANTES EN TODAS LAS FASES DEL PARASITO DE LA MALARIA, LOS RESULTADOS DE NUESTRO ACTUAL PROYECTO DEL PLAN NACIONAL INDICAN QUE PEPTIDOS ESTIMULADORES DE LA AGREGACION PROTEICA EN PLASMODIUM FALCIPARUM NO AFECTAN SU VIABILIDAD. SIN EMBARGO, EN EL MISMO PROYECTO HEMOS OBTENIDO EVIDENCIAS DE QUE CIERTOS COMPUESTOS INHIBIDORES DE LA AGREGACION DE PROTEINAS SON LETALES PARA EL PATOGENO A CONCENTRACIONES EN EL RANGO NM BAJO. UNO DE ESTOS COMPUESTOS, LA SAL DE ESTIRILPIRIDINIO YAT2150, EL COMPONENTE ACTIVO DE UN PRODUCTO COMERCIAL UTILIZADO PARA TEÑIR DEPOSITOS PROTEICOS EN CELULAS VIVAS, ES PARTICULARMENTE ATRACTIVO DEBIDO A SU SINTESIS RAPIDA, SENCILLA Y BARATA, Y A SU ACTIVIDAD CONTRA LAS FASES SANGUINEAS DE P. FALCIPARUM CON UNA IC50 IN VITRO DE 90 NM. ESTE COMPUESTO, UN POTENTE INHIBIDOR DE LA AGREGACION DEL PEPTIDO AMILOIDE BETA 1-40, NO PRESENTA EFECTOS ADVERSOS EN RATONES POR DEBAJO DE 10 MG/KG Y, DADO QUE EMITE FLUORESCENCIA AL ENTRAR EN CONTACTO CON PLASMODIUM, ES UN AGENTE TERANOSTICO. EL OBJETIVO GENERAL DE ESTE PROYECTO ES EXPLORAR SI LA INHIBICION DE LA AGREGACION PROTEICA MEDIADA POR YAT2150 PUEDE UTILIZARSE COMO ESTRATEGIA ANTIMALARICA, A TRAVES DE ESTOS OBJETIVOS CONCRETOS: (I) MEJORAR EL INDICE DE SELECTIVIDAD DE YAT2150 MEDIANTE UNA ESTRATEGIA DE LIBERACION DIRIGIDA BASADA EN LA ENCAPSULACION EN INMUNOLIPOSOMAS, (II) CARACTERIZAR EL PAPEL DE YAT2150 COMO INHIBIDOR DE LA AGREGACION PROTEICA EN FASES SANGUINEAS DE P. FALCIPARUM, (III) EXPLORAR LA PROBABILIDAD DE EVOLUCION EN PLASMODIUM DE RESISTENCIAS A YAT2150, Y (IV) DETERMINAR LA ACTIVIDAD ANTIMALARICA IN VIVO DE YAT2150. ESTOS RESULTADOS INFORMARAN SOBRE EL ROL FISIOLOGICO DE LA AGREGACION PROTEICA EN EL PARASITO DE LA MALARIA. YA QUE DESREGULAR LA PROTEOSTASIS POTENCIALMENTE AFECTA MULTIPLES PRODUCTOS GENICOS, NO SE ESPERA UNA EVOLUCION RAPIDA DE RESISTENCIAS. ADEMAS, YAT2150 PERTENECE A UNA CLASE QUIMICA SIN ANTIMALARICOS DESCRITOS, POR LO QUE PLASMODIUM NO PODRA ADAPTAR MECANISMOS DE RESISTENCIA YA EXISTENTES A COMPUESTOS SIMILARES. LOS RESULTADOS DE LA CARACTERIZACION DE LA ACTIVIDAD IN VITRO DEL FARMACO ENCAPSULADO EN INMUNOLIPOSOMAS, EL ESTUDIO DE SU MECANISMO ANTIMALARICO, Y LA DETERMINACION DE SU ACTIVIDAD IN VIVO Y DE LA PROBABILIDAD DE EVOLUCION DE RESISTENCIAS A EL, SERAN DETERMINANTES PARA DECIDIR SI YAT2150 ES CANDIDATO A ENSAYOS CLINICOS CONDUCENTES A SU DESARROLLO COMO UNA NUEVA MEDICINA CONTRA LA MALARIA. TENIENDO EN CUENTA EL CONTEXTO ECONOMICO DE ESTA ENFERMEDAD, VARIAS PROPIEDADES DE YAT2150 (ALTA ACTIVIDAD CONTRA FASES SANGUINEAS DEL PARASITO, BAJA TOXICIDAD IN VIVO, PERTENENCIA A UNA NUEVA FAMILIA DE ANTIMALARICOS, SINTESIS A COSTE ASEQUIBLE Y ALMACENAMIENTO POR LARGO TIEMPO A TEMPERATURA AMBIENTE) LO PRESENTAN COMO UN ACTOR POTENCIALMENTE CLAVE DE CARA A LOS FUTUROS ESFUERZOS QUE HAN DE LLEVAR A LA ERRADICACION DE LA MALARIA. ALARIA\NANOTECNOLOGIA\NANOMEDICINA\INMUNOLIPOSOMAS\LIPOSOMAS\PAN-INHIBIDORES AMILOIDES\LIBERACION DIRIGIDA DE FARMACOS\FARMACOS ANTIMALARICOS\AGREGACION PROTEICA\PLASMODIUM

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