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PLEC2022-009416

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Desarrollo de una inmunoterapia innovadora adoptiva de células CAR-T para sarcom...

Desarrollo de una inmunoterapia innovadora adoptiva de células CAR-T para sarcoma de Ewing - CARITES El sarcoma de Ewing (SE) es el segundo sarcoma óseo y de tejidos blandos más frecuente en personas menores de 40 años. La supervivencia a largo plazo de los pacientes con sarcoma de Ewing sigue siendo muy baja, a pesar de las inte... ver más

01/01/2022

FUNDACIO INSTITUT...

390K€

Presupuesto del proyecto: 390K€

Líder del proyecto

FUNDACIO INSTITUT DE RECERCA CONTRA LA LEUCEM... Actividades de investigación asociacion

TRL 4-5 | 50K€

Fecha límite participación Sin fecha límite de participación.

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Líder del proyecto

FUNDACIO INSTITUT DE RECERCA CONTRA LA LEUCEM... Actividades de investigación asociacion

TRL 4-5 | 50K€

Presupuesto del proyecto 390K€

Fecha límite de participación Sin fecha límite de participación.

Descripción del proyecto El sarcoma de Ewing (SE) es el segundo sarcoma óseo y de tejidos blandos más frecuente en personas menores de 40 años. La supervivencia a largo plazo de los pacientes con sarcoma de Ewing sigue siendo muy baja, a pesar de las intensas terapias multimodales que incluyen la cirugía, la quimioterapia y la radioterapia, debido a la falta de dianas procesables, lo que pone de manifiesto la urgente necesidad de encontrar nuevos enfoques terapéuticos. Sin duda, la inmunoterapia que emplea células T del propio paciente que expresan un receptor antigénico quimérico (CAR) dirigido contra antígenos asociados al tumor (TAA) es una terapia prometedora con un perfil seguro y eficiente en las neoplasias de células B. Sin embargo, el desarrollo de células T CAR eficientes y seguras para el tratamiento de tumores sólidos es más desafiante debido a i) la expresión generalizada de TAA en los tejidos normales que conduce a potenciales toxicidades, ii) la heterogeneidad de los tumores de SE, y iii) la presencia de un microambiente tumoral inmunosupresor (iTME) que compromete la persistencia de las células T CAR.A través de la búsqueda en la literatura y el análisis exhaustivo del atlas transcriptómico de células individuales de tejidos humanos (scRNAseq), hemos identificado TRAIL-R2, PTGER3 y LINGO1 como dianas prometedoras con una expresión robusta en los tumores de ES y una expresión limitada en los tejidos sanos. Se espera que las células T CAR dirigidas a TRAIL-R2, PTGER3 y LINGO1 sean altamente eficientes y escasamente tóxicas, debido a su expresión en un número limitado de tejidos sanos. Sin embargo, la ES-iTME carece de señales inflamatorias y acumula abundantes células inmunosupresoras que inhiben las respuestas inmunitarias antitumorales locales al limitar el reclutamiento de linfocitos reactivos al tumor. Por tanto, armar a las células T CAR con la proteína activadora de neutrófilos (NAP) expresada en el Helicobacter pylori podría ser clave para el éxito de las células T CAR en SE. NAP tiene propiedades inmunomoduladoras que se basan en su capacidad para convertir la iTME en un microambiente inmunológicamente "caliente", atrayendo a las células inmunitarias innatas, induciendo la maduración y polarización de las células dendríticas (DCs) a Th1 y creando un entorno proinflamatorio con una mayor producción de IL-12. Además, el establecimiento de este entorno proinflamatorio desencadena respuestas endógenas de células T transeúntes que permiten la propagación del epítopo al dirigirse a TAAs no dirigidos por la construcción CAR, lo que es relevante para los tumores con alta heterogeneidad y gran potencial para sufrir un escape antigénico después del tratamiento. Como intento de preparar la iTME para mejorar el rendimiento de las células T CAR, utilizaremos células T CAR (NAP) para tratar SE metastásicos/refractarios. Nuestra estrategia se validará funcionalmente en ensayos robustos in vitro e in vivo utilizando líneas celulares, células primarias, esferoides y organoides de sarcoma en 3D y modelos animales derivados de pacientes. Prevemos el desarrollo de una terapia eficaz y segura para el SE metastásico mediante la combinación de un enfoque innovador de células T CAR con una modulación integrada de la iTME. Los prototipos de CAR duales (NAP) se patentarán y se obtendrán más fondos para poner en marcha la vía reglamentaria y el proceso de fabricación para un ensayo clínico de fase I.

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