Descripción del proyecto
CLASICAMENTE SE HA CONSIDERADO EL CANCER COMO UN CONJUNTO DE ENFERMEDADES DESENCADENADAS POR UNA SERIE DE ALTERACIONES GENETICAS, SIN EMBARGO, HOY EN DIA SABEMOS QUE LAS ALTERACIONES EPIGENETICAS JUEGAN UN PAPEL ESENCIAL EN EL DESARROLLO Y LA PROGRESION DE MULTIPLES TUMORES, ESTAS ALTERACIONES EPIGENETICAS SON PARTICULARMENTE ATRACTIVAS DESDE EL PUNTO DE VISTA DEL DESARROLLO DE MEDICAMENTOS DEBIDO A QUE SON REVERSIBLES,TENIENDO EN CUENTA ESTAS PREMISAS, HEMOS DESCUBIERTO UNA SERIE QUIMICA CON UN MODO DE ACCION EPIGENETICO NOVEDOSO (FIRST-IN-CLASS): LAS MOLECULAS INHIBEN SIMULTANEAMENTE, Y DE FORMA REVERSIBLE, LAS DIANAS EPIGENETICAS IMPLICADAS EN LA METILACION DE ADN (ADN METIL-TRANSFERASAS, DNMTS) Y DE LA HISTONA 3 (HISTONA METIL-TRANSFERASA, G9A) RECIENTEMENTE PUBLICADO EN NATURE COMM 2017, TRAS LA OPTIMIZACION DE LOS HITS INICIALES, SE HA IDENTIFICADO UNA MOLECULA LIDER (CM-272) QUE HA DEMOSTRADO UNA EFICACIA SIGNIFICATIVA IN-VIVO EN MODELOS ANIMALES DE TUMORES HEMATOLOGICOS, ADEMAS, CM-272 INDUCE GENES ESTIMULADOS POR INTERFERON, ACTIVANDOSE LA MUERTE INMUNOGENICA, ESTE RESULTADO ABRE LA POSIBILIDAD DE APLICAR ESTA APROXIMACION EN TRATAMIENTOS EN INMUNO-ONCOLOGIA, UNA ESTRATEGIA TERAPEUTICA MUY RELEVANTE ACTUALMENTE,TENIENDO EN CUENTA LOS RESULTADOS OBTENIDOS HASTA LA FECHA, EL OBJETIVO GENERAL DE ESTE PROYECTO ES EL DESARROLLO DE NUEVAS MOLECULAS, MODULADORES EPIGENETICOS, QUE MEJOREN LAS PREVIAMENTE DESCRITAS POR NUESTRO GRUPO, TANTO DESDE UN PUNTO DE EFICACIA COMO DE SEGURIDAD, SE DISEÑARAN SERIES QUIMICAS NOVEDOSAS, ALTERNATIVAS A LA YA IDENTIFICADA, QUE PERMITAN MINIMIZAR SU TOXICIDAD Y MANTENER LA EFICACIA (COMO INHIBIDORES DE DNMTS Y G9A), ASI COMO AMPLIAR SU RANGO DE ACCION FRENTE A OTRAS DIANAS EPIGENETICAS CUYA SINERGIA ESTA CONTRASTADA; ES DECIR, INHIBIDORES TRIPLES: DNMTS, G9A E HISTONAS DEACETILASAS (HDACS), TENIENDO EN CUENTA QUE LA INHIBICION DE ESTAS DIANAS ESTIMULA O/Y SILENCIA CIERTOS GENES, ADEMAS DE CUANTIFICAR LAS CONCENTRACIONES NECESARIAS DE ESTOS COMPUESTOS PARA INHIBIRLAS (IC50), QUEREMOS DETERMINAR TAMBIEN SUS CINETICAS DE UNION (TIEMPOS DE RESIDENCIA) Y SU IMPACTO EN LA EXPRESION DE GENES; PARA ELLO IMPLEMENTAREMOS LOS CORRESPONDIENTES ENSAYOS (JUMP DILUTION) PARA ESTAS DIANAS, FINALMENTE, LAS MOLECULAS CON MEJOR EFICACIA IN-VITRO (VS LINEAS CELULARES TUMORALES) ASI COMO CON UN PATRON OPTIMO DE SEGURIDAD Y FARMACOCINETICA ADECUADA (TANTO DE LAS NUEVAS SERIES QUIMICAS INHIBIDORAS DE G9A Y DNMT COMO DE LOS INHIBIDORES TRIPLES) SERAN PROBADOS IN-VIVO EN MODELOS TUMORALES DE RATON Y EN PEZ CEBRA; EN ESTE ULTIMO CASO, IMPLANTAREMOS EN LOS PECES TUMORES OBTENIDOS DE BIOPSIAS DE PACIENTES,TENIENDO EN CUENTA QUE EL CANCER DE COLON TIENE UNA ALTA PREVALENCIA, EL TERCERO TRAS PROSTATA Y MAMA, Y QUE LAS DIANAS EPIGENETICAS (P,E, DNMTS) JUEGAN UN PAPEL IMPORTANTE EN SU DESARROLLO; CENTRAREMOS NUESTROS ESTUDIOS EN ESTE TIPO DE TUMOR SOLIDO, POR OTRO LADO SABEMOS QUE LA ESPERANZA DE VIDA EN NUESTRA SOCIEDAD ES CADA VEZ MAYOR Y QUE EL TRATAMIENTO DE LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA (LMA) PARA PERSONAS MAYORES DE 60 AÑOS ES POCO EFICAZ; POR TANTO, ESTUDIAREMOS TAMBIEN LA EFICACIA DE NUESTRAS NUEVAS MOLECULAS EN ESTOS TUMORES HEMATOLOGICOS DONDE LOS MECANISMOS EPIGENETICOS JUEGAN UN PAPEL IMPORTANTE, SE TRATA DE DOS NECESIDADES MEDICAS DONDE LOS MECANISMOS EPIGENETICOS DESEMPEÑAN UN PAPEL CLAVE Y, POR LO TANTO, NUESTRAS NUEVAS MOLECULAS PUEDEN MOSTRAR UNA BUENA EFICACIA MANTENIENDO UNA VENTANA TERAPEUTICA ADECUADA, QUIMICA MÉDICA\BIOQUÍMICA\CINÉTICA DE UNIÓN\BIOANÁLISIS\EPIGENETICA\CANCER\CULTIVOS CELULARES\EXPRESIÓN GÉNICA\RATÓN\PEZ CEBRA