Descripción del proyecto
LA ENFERMEDAD HEPATICA ALCOHOLICA (ALD) ESTA CAUSADA POR UN CONSUMO EXCESIVO Y CRONICO DE ALCOHOL ABARCANDO DIVERSAS MANIFESTACIONES CLINICAS QUE VAN DESDE LA ESTEATOSIS (HIGADO GRASO) A LA CIRROSIS Y EL CANCER HEPATOCELULAR (HCC). UN GRAN NUMERO DE ESTUDIOS EPIDEMIOLOGICOS HA DEMOSTRADO QUE EL ALCOHOL INDUCE CARCINOGENESIS EN NUMEROSOS ORGANOS, INCLUYENDO EL HIGADO, EL COLON Y EL RECTO, PRODUCIENDO CAMBIOS EN EL EJE INTESTINO-HIGADO. EL CONSUMO CRONICO DE ALCOHOL ADEMAS ALTERA EL ESTADO REDOX DEL RETICULO ENDOPLASMICO (ER), CAUSANDO ESTRES DEL ER Y, EN CONSECUENCIA, ACTIVA LA RESPUESTA A PROTEINAS DESPLEGADAS (UPR), LO QUE CONDUCE A MUERTE CELULAR, INFLAMACION Y ALTERACION DEL MICROBIOMA INTESTINAL. LAS ALTERACIONES EN EL MICROBIOMA INTESTINAL, INCLUYENDO EL SOBRECRECIMIENTO BACTERIANO, CAMBIOS METABOLICOS PRODUCIDOS A TRAVES DE UN AMBIENTE INTESTINAL DISBIOTICO Y LA LIBERACION DE PRODUCTOS BACTERIAS CONTRIBUYEN A LA PROGRESION DE LA ENFERMEDAD HEPATICA ALCOHOLICA (ALD) Y DE SUS COMPLICACIONES TALES COMO LA ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL (IBD), EL CARCINOMA COLORRECTAL (CRC) Y EL CARCINOMA HEPATOCELULAR (HCC). AUNQUE EL ALCOHOL ES NECESARIO PARA EL DESARROLLO DE ALD, SOLO EL 20-30% DE LOS ALCOHOLICOS DESARROLLAN COMPLICACIONES RELACIONADAS CON EL ALCOHOL, LO QUE SUGIERE QUE EL CONSUMO CRONICO DE ALCOHOL ES NECESARIO PERO NO SUFICIENTE PARA INDUCIR DAÑO HEPATICO CLINICAMENTE RELEVANTE EN AUSENCIA DE UN FACTOR DE RIESGO SECUNDARIO. LOS C-JUN QUINASAS N-TERMINAL (JNKS) DESEMPEÑAN UN PAPEL IMPORTANTE EN UNA VARIEDAD DE PROCESOS BIOLOGICOS INCLUYENDO LA PROLIFERACION, LA DIFERENCIACION CELULAR, LA APOPTOSIS, LA REGULACION DE LAS ADHERENCIAS INTERCELULARES Y LA INMUNIDAD. EN INGESTA PLANTEAMOS LA HIPOTESIS DE QUE LAS ALTERACIONES EN EL EPITELIO INTESTINAL CAUSADAS POR FACTORES GENETICOS (JNK, ESTRE DE RE) O AMBIENTALES (ESTRES DEL ER) SON CRUCIALES EN EL EJE INTESTINO-HIGADO NO SOLO PARA EL DESARROLLO DE LA ALD, SINO TAMBIEN PARA EL HCC Y EL CRC. CON EL FIN DE VALIDAR NUESTRA HIPOTESIS, UTILIZAREMOS PRIMERO LA DIETA LIQUIDA CONTROL Y ETANOL LIEBER-DECARLI EN RATONES KNOCKOUT CON DELECION CONDICIONAL EN LAS CELULAS EPITELIALES INTESTINALES COMO UN NUEVO MODELO PARA ESTUDIAR TANTO EL EFECTO DE FACTORES GENETICOS (JNK) Y FACTORES AMBIENTALES (ESTRES ER) EN EL EJE INTESTINO-HIGADO DURANTE LA PROGRESION DE LA HEPATOPATIA ALCOHOLICA. LOS ANIMALES SE SACRIFICARAN EN DIFERENTES INTERVALOS DESPUES DE LA ALIMENTACION Y SE EXAMINARAN TENIENDO EN CUENTA LA APARICION Y LA PROGRESION DE ALD. LA EVALUACION IMPLICARA VARIOS NIVELES (NIVELES 1-4) DEL EJE INTESTINO-HIGADO, INCLUYENDO EL INTESTINO, MICROBIOMA, PERIFERIA, ASI COMO LA SANGRE PORTAL Y HEPATICA. A CONTINUACION, ANALIZAREMOS LA IMPORTANTE CUESTION DE, SI EL DEFECTO EN LA PROLIFERACION INTESTINAL OBSERVADA DESPUES DE LA ALIMENTACION DE ALCOHOL ES SUFICIENTE PARA DESENCADENAR EL CANCER COLORRECTAL (CRC) O HEPATICO (HCC), UTILIZANDO AZOXIMETANO (AOM) O DIETILNITROSAMINA (DEN), SOLO O EN COMBINACION CON LA DIETA LIEBER-DECARLI, RESPECTIVAMENTE. ADEMAS, EXAMINAREMOS LAS FUNCIONES DIFERENCIALES DE LOS GENES DE JNK EN EL ESTRES DEL ER Y ALD UTILIZANDO UN MODELO IN VITRO ESTABLECIDO EN NUESTRO LABORATORIO DE INFLAMACION INTESTINAL. ANTICIPAMOS QUE LOS RESULTADOS DE INGESTA PERMITIRAN IDENTIFICAR VIAS DE SEÑALIZACION QUE MODULAN EL EJE INTESTINO-HIGADO, PROPORCIONADO INFORMACION NOVEDOSA PARA EL DESARROLLO DE INTERVENCIONES PROFILACTICAS Y TERAPEUTICAS EN PACIENTES CON CRC O HCC ASOCIADOS AL ALCOHOL. NK1\HCC\CRC\LIEBER-DECARLI\ALD\ENFERMEDAD INTESTINAL INFLAMATORIA\ESTRÉS DEL RETICULO ENDOPLASMICO\INTESTINO\HIGADO\JNK2