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RTI2018-100692-B-I00

Financiado

DAÑO ENDOGENO DEL DNA EN LA ANEMIA DE FANCONI

LA ELIMINACION DE LA MODIFICACION QUIMICA DE LAS BASES DE ADN ES ESENCIAL PARA MANTENER LA ESTABILIDAD DEL GENOMA, SIN EMBARGO, LAS BASES SE MODIFICAN FRECUENTEMENTE PARA HACER FRENTE A LAS CAMBIANTES CONDICIONES AMBIENTALES, LAS... ver más

01/01/2018

121K€

Presupuesto del proyecto: 121K€

Líder del proyecto

UNIVERSIDAD DE SEVILLA No se ha especificado una descripción o un objeto social para esta compañía.

Total investigadores 3670

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Financiación concedida El organismo AGENCIA ESTATAL DE INVESTIGACIÓN notifico la concesión del proyecto el día 2018-01-01

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Líder del proyecto

UNIVERSIDAD DE SEVILLA

Total investigadores 3670

Presupuesto del proyecto 121K€

Descripción del proyecto LA ELIMINACION DE LA MODIFICACION QUIMICA DE LAS BASES DE ADN ES ESENCIAL PARA MANTENER LA ESTABILIDAD DEL GENOMA, SIN EMBARGO, LAS BASES SE MODIFICAN FRECUENTEMENTE PARA HACER FRENTE A LAS CAMBIANTES CONDICIONES AMBIENTALES, LAS MODIFICACIONES DE LA CITOSINA, 5-METILCITOSINA (5MC) Y SU PRODUCTO DE DESMETILACION LA 5-HIDROXIMETILCITOSINA (5HMC) ESTAN IMPLICADAS EN LA REGULACION DE LA TRANSCRIPCION GENICA, EL SILENCIAMIENTO DEL CROMOSOMA X Y LA TRANSPOSICION DE RETROELEMENTOS, MIENTRAS QUE LOS CAMBIOS EN LA REGULACION TRANSCRIPCIONAL MEDIADOS POR LA OXIDACION DE 5MC A 5HMC DEPENDIENTES DE LAS ENZIMAS TET SE CONOCE DE MANERA DETALLADA, LOS EFECTOS TOXICOS QUE ESTOS ANALOGOS DE LA CITOSINA PUEDAN PROVOCAR EN EL GENOMA CASI NO HAN SIDO OBJETO DE ESTUDIO, LA ALTERACION DE LOS NIVELES DE 5MC SE DESCRIBEN CON FRECUENCIA EN MUESTRAS DE TUMORES, DE MANERA SIMILAR, LA 5HMC PARECE ESTAR PRACTICAMENTE AUSENTE EN EL DNA DE LAS CELULAS TUMORALES ALTAMENTE PROLIFERATIVAS EN COMPARACION CON EL TEJIDO SANO, ADICIONALMENTE, LAS CELULAS EN ESTADO DE QUIESCENCIA O NO PROLIFERATIVAS (POR EJEMPLO, LAS CELULAS DE PURKINJE) PRESENTAN ALTOS NIVELES DE 5HMC, ESTAS EVIDENCIAS SUGIEREN QUE LA 5HMC PODRIA REPRESENTAR UNA AMENAZA DURANTE EL PROCESO DE REPLICACION DEL ADN, SIN EMBARGO, A FECHA DE HOY, ESTA HIPOTESIS AUN NO SE HA DEMOSTRADO,NUESTRO GRUPO HA ANALIZADO SISTEMATICAMENTE LA TOXICIDAD DE VARIOS ANALOGOS DE LA BASE CITOSINA EN LINEAS CELULARES DEFICIENTES EN SISTEMAS DE REPARACION DEL ADN, HEMOS DESCUBIERTO QUE LA DEFICIENCIA EN LAS RUTAS DE REPARACION ANEMIA DE FANCONI (FA) Y LA RUTA DE UNION DE EXTREMOS NO HOMOLOGOS (NHEJ) CAUSA UNA MARCADA HIPERSENSIBILIDAD A 5HMC, PERO NO A OTROS ANALOGOS DE LA CITOSINA COMO LA 5MC, LO QUE SUGIERE QUE ESTAS VIAS JUEGAN UN PAPEL ESENCIAL EN LA PROTECCION DEL GENOMA ANTE LESIONES CAUSADAS POR LA 5HMC, TAMBIEN HEMOS DEMOSTRADO QUE LA 5HMC ACTIVA LA RESPUESTA CELULAR DE DAÑO AL ADN Y CAUSA INESTABILIDAD GENOMICA Y ABERRACIONES CROMOSOMICAS, NUESTRO OBJETIVO ES ABORDAR LAS SIGUIENTES CUESTIONES: COMO LA 5HMC CAUSA DAÑO AL ADN? ¿COMO LA VIA DE ANEMIA DE FANCONI ELIMINA LA LESION CAUSADA POR ESTA BASE? ¿COMO COLABORAN LAS RUTAS ANEMIA DE FANCONI Y LAS VIAS DE UNION DE EXTREMOS NO HOMOLOGOS? ¿PODEMOS EXPLICAR LOS FENOTIPOS QUE SE OBSERVAN EN LOS ANIMALES DE ANEMIA DE FANCONI POR LA ACUMULACION DE 5HMC? PARA RESPONDER A ESTA PREGUNTA, VAMOS A LLEVAR A CABO UNA COMBINACION DE TECNICAS BIOQUIMICAS, GENETICAS Y GENOMICAS PARA ESTABLECER SI EL PROCESO DE DESMETILACION DE LA CITOSINA PUEDE DESAFIAR LA INTEGRIDAD DEL GENOMA, QUE SE MANTIENE POR LA ACCION CONCERTADA DE VARIAS VIAS DE REPARACION DEL ADN, ASI, LA CELULA MANTIENE LA TRANSMISION FIEL DE LA INFORMACION GENETICA EN LA DESCENDENCIA, TAMBIEN ESTUDIAREMOS SI EL PROCESO DE DESMETILACION DE CITOSINA CAUSA INESTABILIDAD GENOMICA EN CELULAS MADRE HEMATOPOYETICAS Y PRIMORDIALES EN MODELOS ANIMALES, QUE DAN LUGAR A LOS FENOTIPOS OBSERVADOS EN RATONES ANEMIA DE FANCONI, FINALMENTE, VAMOS A IDENTIFICAR NUEVOS GENES IMPLICADOS EN LA RUTA ANEMIA DE FANCONI MEDIANTE EL ESTABLECIMIENTO DE UN ESCRUTINIO GENETICO DE VANGUARDIA USANDO LA TECNOLOGIA CRISPR Y SECUENCIACION MASIVA, ANEMIA DE FANCONI\EPIGENETICA\DAÑO ENDOGENO EN EL DNA\CÁNCER\LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA

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