CONTROL TRANSCRIPCIONAL Y EPIGENETICO DEL DESARROLLO DE LOS MACROFAGOS RESIDENTE...
CONTROL TRANSCRIPCIONAL Y EPIGENETICO DEL DESARROLLO DE LOS MACROFAGOS RESIDENTES EN TEJIDOS POR RECEPTORES NUCLEARES: PAPEL DEL NICHO
LOS MACROFAGOS SON CELULAS MULTIFUNCIONALES DEL SISTEMA INMUNE INNATO QUE RESIDEN EN TODOS LOS TEJIDOS, CONTRIBUYENDO AL DESARROLLO Y HOMEOSTASIS TISULAR, Y A LA PROTECCION CONTRA PATOGENOS Y LESIONES. LOS MACROFAGOS TISULARES SON...
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Descripción del proyecto
LOS MACROFAGOS SON CELULAS MULTIFUNCIONALES DEL SISTEMA INMUNE INNATO QUE RESIDEN EN TODOS LOS TEJIDOS, CONTRIBUYENDO AL DESARROLLO Y HOMEOSTASIS TISULAR, Y A LA PROTECCION CONTRA PATOGENOS Y LESIONES. LOS MACROFAGOS TISULARES SON MORFOLOGICA Y FUNCIONALMENTE HETEROGENEOS, REFLEJANDO LA DIVERSIDAD DEL ENTORNO TISULAR DONDE RESIDEN. LA DIVERSIDAD DE LOS MACROFAGOS PUEDE EXPLICARSE POR DIFERENCIAS EN SU ONTOGENIA Y POR LAS SEÑALES LOCALES DEL TEJIDO DONDE RESIDEN. ESTAS SEÑALES DIRIGEN LA EXPRESION DE FACTORES DE TRANSCRIPCION UNICOS EN ESTOS TEJIDOS, LO QUE CONDUCE A PERFILES EPIGENETICOS, PROGRAMAS TRANSCRIPCIONALES Y FUNCIONES DIFERENTES. SIN EMBARGO, LOS PROGRAMAS MOLECULARES Y LAS SEÑALES DEL MICROAMBIENTE QUE CONTROLAN LA ESPECIALIZACION Y FUNCION DE LOS MACROFAGOS EN LOS DIFERENTES TEJIDOS ESTAN POBREMENTE DEFINIDOS. LOS RECEPTORES NUCLEARES (NR) SON UNA FAMILIA DE FACTORES DE TRANSCRIPCION QUE SE UNEN A SECUENCIAS DE ADN ESPECIFICAS Y ACTIVAN LA TRANSCRIPCION DE UNA MANERA DEPENDIENTE DE LIGANDO. NUESTROS ESTUDIOS PREVIOS HAN REVELADO QUE RXR CONTROLA EL MANTENIMIENTO DE LOS MACROFAGOS RESIDENTES EN LAS CAVIDADES SEROSAS. RXR CONTROLA LA IDENTIDAD DE LOS MACROFAGOS SEROSOS DEL RATON MEDIANTE EL CONTROL DE LA ACCESIBILIDAD DE LA CROMATINA Y LA REGULACION TRANSCRIPCIONAL DE GENES CANONICOS DE MACROFAGOS. ESTOS HALLAZGOS SUGIEREN QUE RXR PODRIA CONTROLAR LOS MACROFAGOS RESIDENTES ESPECIFICOS DE DETERMINADOS TEJIDOS DEPENDIENDO DE SU ORIGEN. LA HIPOTESIS CENTRAL DE ESTA PROPUESTA ES QUE LOS RXRS SON REGULADORES TRANSCRIPCIONALES ESENCIALES PARA LA IDENTIDAD Y FUNCION DE LOS MACROFAGOS RESIDENTES DE TEJIDO CON UN ORIGEN EMBRIONARIO, COMO LAS CELULAS KUPFFER (KC) Y LOS MACROFAGOS ALVEOLARES (AM). ADEMAS, PROPONEMOS QUE RXR REGULA ESTOS PROCESOS A TRAVES DE LA REGULACION TRANSCRIPCIONAL Y EPIGENETICA DE LA EXPRESION GENICA, CONFIRIENDO UNA PLASTICIDAD DENTRO DE CADA TIPO CELULAR QUE PERMITE EL CONTROL DE LAS FUNCIONES ESPECIFICAS DE CADA TEJIDO. PARA LLEVAR A CABO ESTOS ESTUDIOS PROPONEMOS CUATRO OBJETIVOS ESPECIFICOS. EN EL OBJETIVO 1 CARACTERIZAREMOS EL PAPEL DE RXR EN EL DESARROLLO, LA DIFERENCIACION Y LA IDENTIDAD DE LOS AM Y LAS KC. PARA ELLO UTILIZAREMOS RATONES CONDICIONALES DEFICIENTES EN RXR EN TEJIDOS ESPECIFICOS, LO CUAL NOS PERMITIRA ESTUDIAR EL PAPEL DE LA SEÑALIZACION DEPENDIENTE DE RXR. EN EL OBJETIVO 2 DILUCIDAREMOS EL CONTROL GENETICO Y EPIGENETICO DE RXR EN AMS Y KCS. DEFINIREMOS LOS SITIOS DE UNION ESPECIFICOS PARA RXR (CISTROMA) EN LOS ELEMENTOS REGULADORES DE LOS GENES DIANA, LA APERTURA DE LA CROMATINA Y LA REPROGRAMACION EPIGENETICA DEPENDIENTE DE RXR EN LAS KC Y LOS AM A NIVEL GENOMA COMPLETO. SE UTILIZARAN HERRAMIENTAS BIOINFORMATICAS PARA CONSTRUIR MODELOS DE REDES DE LOS GENES REGULADOS DIFERENCIALMENTE, LO CUAL NOS PERMITIRA DEFINIR LOS MECANISMOS MOLECULARES DE LAS ACCIONES DE RXR. EN EL OBJETIVO 3 ESTUDIAREMOS LAS SEÑALES Y LIGANDOS ESPECIFICOS DEL NICHO QUE MEDIAN LA EXPRESION Y ACTIVACION DE RXR EN AM Y KC. ESTUDIAREMOS LAS SEÑALES QUE INDUCEN LA EXPRESION Y ACTIVACION DE RXR EN LOS ENTORNOS HEPATICO Y PULMONAR. EN EL OBJETIVO 4 DISECCIONAREMOS LAS FUNCIONES DE RXR EN KC Y AM DURANTE LA LESION Y REPARACION TISULAR. UTILIZAREMOS MANIPULACIONES GENETICAS Y FARMACOLOGICAS PARA DISECCIONAR LAS FUNCIONES DE RXR EN DIFERENTES MODELOS MURINOS DE DAÑO E INFLAMACION EN EL HIGADO Y EL PULMON. LOS CONOCIMIENTOS DERIVADOS DE ESTOS ESTUDIOS PODRAN FACILITAR EL DESCUBRIMIENTO DE NUEVAS ESTRATEGIA TERAPEUTICAS. ACROFAGOS TISULARES\NICHO\EPIGENETICA\CISTROMA\TRANSCRIPTOMA\RXR\RECEPTORES NUCLEARES\PULMON\HIGADO
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