Descripción del proyecto
LA NEUROPATOLOGIA DE LA ENFERMEDAD DE PARKINSON (PD) IMPLICA UNA PERDIDA MODERADA A MARCADA DE NEURONAS DOPAMINERGICAS (DA) EN LA SUSTANCIA NIGRA PARS COMPACTA (SNC) Y LA PRESENCIA DE CUERPOS DE LEWY (LB) RICOS EN LA PROTEINA ALFA-SINUCLEINA (ALFA-SYN) MAL PLEGADA/NO PLEGADA, PRESENTES EN VARIAS REGIONES DE CEREBRO, MIENTRAS QUE LA NEURODEGENERACION DE LA VIA DA NIGROESTRIATAL SE CORRELACIONA CON LA DISFUNCION MOTORA, OTROS SISTEMAS PERIFERICOS Y OTRAS VIAS NO RELACIONADAS CON LA DA ESTAN IMPLICADOS EN UNA AMPLIA GAMA DE SINTOMAS NO MOTORES, ENTRE ELLOS, LOS SINTOMAS DEPRESIVOS AFECTAN A MAS DEL 40% DE LOS PACIENTES CON PD Y SE HAN ASOCIADO CON LA PERDIDA DE NEURONAS SEROTONINERGICAS (5-HT) VULNERABLES A LA ACUMULACION DE ALFA-SYN, ASI COMO AL DETERIORO DE LA FUNCION 5-HT A TRAVES DEL CONNECTOMA CEREBRAL EN LA FASE PRODROMICA DE LA ENFERMEDAD, RECIENTEMENTE, UNA MEJOR COMPRENSION DE LA ETIOLOGIA Y LA PATOGENESIS DE LA PD Y OTRAS ALFA-SINUCLEINOPATIAS HA REVELADO LA IMPORTANCIA DE VARIAS VIAS CELULARES, CONVIRTIENDOSE EN POSIBLES DIANAS DE ACCION TERAPEUTICA, DE ESTE MODO, LAS ALTERACIONES DE LA PROTEOSTASIS DEL RETICULO ENDOPLASMICO (ER) HAN SURGIDO COMO UN FACTOR CAUSAL EN EL DESARROLLO DE LOS PROCESOS NEURODEGENERATIVOS, LO QUE EN ULTIMA INSTANCIA CONDUCE A LA ACUMULACION DE PROTEINAS MAL PLEGADAS, DISFUNCIONES CELULARES E INCLUSO LA MUERTE CELULAR; SIN EMBARGO, LOS MECANISMOS SUBYACENTES SIGUEN SIENDO EN GRAN MEDIDA DESCONOCIDOS, EL PRINCIPAL OBJETIVO DE LA PROPUESTA ERASBRADI ES PROPORCIONAR NUEVOS CONOCIMIENTOS SOBRE LOS MECANISMOS CELULARES PATOLOGICOS DE LA PD, LA DEPRESION Y SU COMORBILIDAD, CON UN FOCO PRINCIPAL SOBRE LA RELACION ENTRE LA DEFICIENCIA DEL ER Y LA ALFA-SINUCLEINOPATIA EN LAS NEURONAS DA Y 5-HT, EL INTERES PRINCIPAL SE CENTRA EN IDENTIFICAR NUEVOS BIOMARCADORES SINAPTICOS Y/O POSIBLES DIANAS TERAPEUTICAS PARA LA PD Y ENFERMEDADES RELACIONADAS, LA PROPUESTA DE ERASBRADI IMPLEMENTARA ESTUDIOS TANTO EN MUESTRAS DE CEREBRO HUMANO POST-MORTEM COMO EN MODELOS PRECLINICOS PARA CONSTRUIR VINCULOS TRASLACIONALES MEDIANTE LA CORRELACION DE LOS DATOS HUMANOS CON AQUELLOS DE LOS MODELOS MURINOS RELEVANTES PARA LA ENFERMEDAD, ESPECIFICAMENTE, PROPONEMOS 1) LA IDENTIFICACION Y VALIDACION DE NUEVOS BIOMARCADORES PARA LA PATOLOGIA DEL LB RELACIONADOS CON LA SEÑALIZACION DE ESTRES/UPR (UNFOLDED PROTEIN RESPONSE) EN SECCIONES DE CEREBRO HUMANO POST-MORTEM CON PD IDIOPATICO Y, EN MODELOS DE RATON CON PD SOBRE-EXPRESANDO EL TIPO SALVAJE HUMANO DE ALFA-SYN O LA FORMA MUTADA A53T EN LAS NEURONAS DA Y 5-HT; 2) LA VALIDACION DE UN NUEVO MODELO DE RATON DE PD BASADO EN EL ESTRES DEL ER INDUCIDO POR LA INFUSION DE TUNICAMICINA EN LAS NEURONAS DA Y 5-HT; Y 3) EL DESARROLLO DE UN MODELO DE RATON CON COMORBILIDAD DEPRESION/PD EN LA ETAPA PRODROMICA DE LA ENFERMEDAD, LA ULTIMA FASE DEL PROYECTO INCLUIRA LA EVALUACION DE NUEVAS ESTRATEGIAS TERAPEUTICAS, INCLUYENDO 1) AGENTES FARMACOLOGICOS (PROTEINAS CHAPERONES APROBADOS POR LA FDA) Y 2) TERAPIA GENICA INCLUYENDO OLIGONUCLEOTIDOS INHIBITORIOS NO-VIRALES CONTRA COMPONENTES DEL ESTRES DEL ER DIRIGIDOS DE UNA MANERA SELECTIVA HACIA LAS NEURONAS MONOAMINERGICAS, PARA ABORDAR EL PROYECTO SE INCLUIRAN VARIAS APROXIMACIONES TALES COMO PROCEDIMIENTOS MOLECULARES, CELULARES, ELECTROFISIOLOGICOS Y DE FENOTIPADO CONDUCTUAL, ALFA-SINUCLEINA\ENFERMEDAD DE PARKINSON\DEPRESION\RETICULO ENDOPLASMATICO\OLIGONUCLEOTIDOS INHIBITORIOS\SEROTONINA\DOPAMINA\MARCADORES SINAPTICOS\MODELOS MURINOS\TEJIDO CEREBRAL POSTMORTEM