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PID2021-123635NB-I00

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COMPRENDER EL PAPEL DE LA METILACION DEL ADN EN PROMOTORES COMO CO-REGULADOR DE...

COMPRENDER EL PAPEL DE LA METILACION DEL ADN EN PROMOTORES COMO CO-REGULADOR DE LOS CAMBIOS EN EXPRESION GENICA DURANTE LA DIFERENCIACION DE CELULAS B LA METILACION DEL ADN CONSISTE EN LA ADICION COVALENTE DE GRUPOS METILO A BASES ESPECIFICAS, CON PREFERENCIA EN MAMIFEROS POR DINUCLEOTIDOS CPG. EL PROCESO ESTA REGULADO POR ENZIMAS QUE METILAN (ADN METIL-TRANSFERASAS, DNMT) O DES... ver más

01/01/2021

FUNDACIO PRIVADA C...

182K€

Presupuesto del proyecto: 182K€

Líder del proyecto

FUNDACIO PRIVADA CENTRE DE REGULACIO GENOMICA Otras actividades deportivas asociacion

TRL 4-5 | 50K€

Financiación concedida El organismo AGENCIA ESTATAL DE INVESTIGACIÓN notifico la concesión del proyecto el día 2021-01-01 No tenemos la información de la convocatoria

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Líder del proyecto

FUNDACIO PRIVADA CENTRE DE REGULACIO GENOMICA Otras actividades deportivas asociacion

TRL 4-5 | 50K€

Presupuesto del proyecto 182K€

Descripción del proyecto LA METILACION DEL ADN CONSISTE EN LA ADICION COVALENTE DE GRUPOS METILO A BASES ESPECIFICAS, CON PREFERENCIA EN MAMIFEROS POR DINUCLEOTIDOS CPG. EL PROCESO ESTA REGULADO POR ENZIMAS QUE METILAN (ADN METIL-TRANSFERASAS, DNMT) O DESMETILAN (PROTEINAS DE TRANSLOCACION DIEZ-ONCE, O TET) EL ADN, AUNQUE LOS PATRONES DE METILACION NO SOLO SE ESTABLECEN A TRAVES DE PROCESOS ACTIVOS, SINO TAMBIEN POR PROCESOS PASIVOS, POR EJEMPLO COMO CONSECUENCIA DE LA DIVISION CELULAR. LA RELEVANCIA BIOLOGICA DE LOS EVENTOS DE METILACION DEPENDE DEL LUGAR DEL GENOMA DONDE SE PRODUCEN, EJ. PROMOTORES, ENHANCERS O INSULATORS, Y EN QUE TIPO CELULAR TIENEN LUGAR.CLASICAMENTE SE PENSO QUE LA METILACION DEL ADN EN LAS REGIONES PROMOTORAS INDUCE SILENCIAMIENTO GENICO. SIN EMBARGO, DIFERENTES ESTUDIOS RECIENTES DEMOSTRARON QUE LA METILACION DE REGIONES PROMOTORAS DEPENDE DEL CONTENIDO DE GC, DE SU ACTIVIDAD Y DE LAS INTERACCIONES ESPACIALES (3D) CON ENHANCERS DISTANTES, ADEMAS DE LA PRESENCIA DE FACTORES DE TRANSCRIPCION Y DE SUS SITIOS DE UNION. UN ESTUDIO RECIENTE MOSTRO COMO VARIOS PROMOTORES MUY PROXIMOS PUEDEN COMPETIR EN 3D PARA INTERACTUAR CON UN ENHANCER CERCANO, Y QUE ESTA COMPETENCIA DEPENDE DE LA UNION DEL FACTOR DE TRANSCRIPCION CTCF. DADO QUE LA UNION DE CTCF ES SENSIBLE A LA METILACION DEL ADN, PLANTEAMOS LA HIPOTESIS DE QUE LA METILACION DEL ADN EN LOS PROMOTORES PUEDE ACTUAR COMO UN INTERRUPTOR DE GENES CO-REGULADORES, GUIANDO LAS INTERACCIONES 3D ENTRE UN ENHANCER Y UNO U OTRO DE LOS PROMOTORES, LO CUAL REPRESENTARIA UN NUEVO MECANISMO DE REGULACION GENICA.LA METILACION DEL ADN ESTA PROFUSAMENTE REGULADA DURANTE LA DIFERENCIACION DE LAS CELULAS B, AUNQUE EL PAPEL EXACTO DE LA METILACION DE PROMOTORES NO ESTA BIEN DEFINIDO, ESPECIALMENTE DURANTE EL DESARROLLO TEMPRANO DE ESTAS CELULAS. EN ESTE ESTUDIO NOS PROPONEMOS INVESTIGAR EL PAPEL DE LA METILACION DEL ADN DE REGIONES PROMOTORAS COMO INTERRUPTOR DE GENES CO-REGULADOS DURANTE LA DIFERENCIACION DE CELULAS B. CON ESE FIN, PARA EL OBJETIVO 1 UTILIZAREMOS CONJUNTOS DE DATOS PUBLICOS PARA DEFINIR QUE CAMBIOS DE METILACION EN REGIONES PROMOTORAS SE CORRELACIONAN CON CAMBIOS EN LA EXPRESION DE LOS GENES AFECTADOS Y DE GENES PROXIMOS DURANTE LA DIFERENCIACION DE CELULAS B. ESTOS CAMBIOS EN LA METILACION PODRIAN ACTUAR COMO INTERRUPTORES CAPACES DE DISMINUIR LA EXPRESION DEL GEN DIRECTAMENTE AFECTADO MIENTRAS LA EXPRESION DE UN GEN VECINO AUMENTA, O VICEVERSA. PARA ESTUDIAR EL PAPEL DE ESTOS CAMBIOS DE METILACION DEL ADN COMO INTERRUPTORES DE LA EXPRESION DE GENES CO-REGULADOS, EN EL OBJETIVO 2 LLEVAREMOS A CABO UN CRIBADO DE CELULAS INDIVIDUALES EN EL QUE MANIPULAREMOS LA METILACION DEL ADN EN REGIONES PROMOTORAS DEFINIDAS EN LINEAS DE CELULAS B. PARA ELLO, USAREMOS PROTEINAS DE FUSION DCAS9-DNMT / TET, Y MEDIREMOS LOS EFECTOS EN LA EXPRESION GENICA LOCAL, ES DECIR, DE GENES QUE SE ENCUENTREN PROXIMOS AL PROMOTOR EN ESTUDIO. FINALMENTE, EN EL OBJETIVO 3, REALIZAREMOS UNA CARACTERIZACION DETALLADA DE LA UNION DE CTCF, LA FORMACION DE INTERACCIONES 3D EN LA CROMATINA Y LA EXPRESION GENICA EN ALGUNOS LOCI CONCRETOS PARA COMPRENDER MEJOR EL PAPEL DE LA METILACION DE LOS PROMOTORES COMO INTERRUPTOR DE GENES CO-REGULADOS. NUESTROS HALLAZGOS ARROJARAN NUEVA LUZ SOBRE LOS MECANISMOS REGULADORES DE GENES EN PROCESOS EN LOS QUE LA METILACION DINAMICA DEL ADN JUEGA UN PAPEL IMPORTANTE, COMO EL DESARROLLO EMBRIONARIO, LA DIFERENCIACION CELULAR Y LA FORMACION DE TUMORES. ETILACION DEL ADN\DIFERENCIACION DE CELULAS B\CRIBADO EN CELULAS INDIVIDUALES\PROMOTORES\REGULACION GENICA

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