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PID2021-125978OB-C21

Financiado

CARACTERIZACION DE UNA MUTACION EN TRANSPORTINA 3 QUE PROTEGE DE LA INFECCION PO...

CARACTERIZACION DE UNA MUTACION EN TRANSPORTINA 3 QUE PROTEGE DE LA INFECCION POR VIH: MECANISMOS MOLECULARES Y DESCUBRIMIENTO DE NUEVOS FARMACOS TNPO3 ES UNA PROTEINA ESENCIAL EN EL CICLO DEL VIH PERO SU MECANISMO DE ACCION ES CONTROVERTIDO. TNPO3 REGULA AL TRAFICO Y LA IMPORTACION NUCLEAR DE LA CAPSIDE DEL VIH-1. EN ESTE PROCESO, CPSF6 ES UN COFACTOR CRITICO PARA MANTENER... ver más

01/01/2021

ISCIII

290K€

Presupuesto del proyecto: 290K€

Líder del proyecto

INSTITUTO DE SALUD CARLOS III (ISCIII) No se ha especificado una descripción o un objeto social para esta compañía.

TRL 4-5 | 23M€

Financiación concedida El organismo AGENCIA ESTATAL DE INVESTIGACIÓN notifico la concesión del proyecto el día 2021-01-01

0% 100%

Participantes

ISCIII

Lider

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Líder del proyecto

INSTITUTO DE SALUD CARLOS III (ISCIII)

TRL 4-5 | 23M€

Presupuesto del proyecto 290K€

Descripción del proyecto TNPO3 ES UNA PROTEINA ESENCIAL EN EL CICLO DEL VIH PERO SU MECANISMO DE ACCION ES CONTROVERTIDO. TNPO3 REGULA AL TRAFICO Y LA IMPORTACION NUCLEAR DE LA CAPSIDE DEL VIH-1. EN ESTE PROCESO, CPSF6 ES UN COFACTOR CRITICO PARA MANTENER LA ESTABILIDAD DE LA CAPSIDE Y UN ESCAPE AL RECONOCIMIENTO INMUNOLOGICO. RECIENTEMENTE SE HA PROPUESTO QUE CPSF6 PARTICIPA EN LA INTEGRACION VIRAL PARA CPSF6. EN TRABAJOS PREVIOS HEMOS DEMOSTRADO (RODRIGUEZ-MORA ET AL 2019) QUE LOS LINFOCITOS DE PACIENTES CON UNA DISTROFIA MUSCULAR RARA (LGMDD2) SON ALTAMENTE RESISTENTES A LA INFECCION POR VIH IN VITRO. EN ESTE SUBPROYECTO NOS PROPONEMOS DESARROLLAR MODELOS CELULARES Y MOLECULARES EN LOS QUE ESTUDIAREMOS LA FUNCION DE TNPO3 EN EL CICLO DEL VIH-1 Y COMO LA MUTACION EN TNPO3 DESCRITA EN PACIENTES LGMDD2 BLOQUEA LA INFECCION POR EL VIRUS. ADEMAS, ESTAS HERRAMIENTAS PERMITIRAN EL CRIBADO Y CARACTERIZACION DE NUEVOS FARMACOS INHIBIDORES DE LAS DISTINTAS ISOFORMAS DE TNPO3 QUE PUEDEN SER UTILES PARA TRATAR TANTO LA INFECCION POR VIH-1 COMO LA LGMDD2.OBJETIVOS. (1) DESARROLLAR MODELOS CELULARES Y MOLECULARES CON FENOTIPO LGMDD2. UTILIZANDO LA TECNOLOGIA CRISPR GENERAREMOS LINEAS CELULARES SUSCEPTIBLES A LA INFECCION POR VIH PORTADORAS DE LA MUTACION TNPO3 DESCRITA EN LGMDD2. (2) EN ESTOS MODELOS ANALIZAREMOS COMO SE MODIFICA EL CICLO DEL VIH DEBIDO A LA PRESENCIA DE LA PROTEINA MUTANTE. POR UNA PARTE EVALUAREMOS EL TRAFICO DE LA CAPSIDE EN EL CITOSOL Y LA DINAMICA Y EFICIENCIA DE LA IMPORTACION NUCLEAR MEDIANTE MICROSCOPIA CONFOCAL. RECIENTEMENTE SE HA DESCRITO QUE CPSF6, UNA PROTEINA CARGO DE TNPO3, DIRIGE LA INTEGRACION DEL VIRUS. EN AUSENCIA DE CPSF6, EL VIRUS SE INTEGRA EN REGIONES SILENTES DEL GENOMA (DESIERTOS GENICOS) NO ACCESIBLES A LA MAQUINARIA TRANSCRIPCIONAL. EN COLABORACION CON EL DR. LICHTERFELD DEL INSTITUTO RAGON, EXPLORAREMOS LA HIPOTESIS DE QUE EN FUNCION DE LA PRESENCIA DE TNPO3 DE TIPO SALVAJE O MUTADO SE PRODUCE UNA INTEGRACION DEL VIH EN REGIONES DE ADN ACTIVAS O TRANSCRIPCIONALMENTE SILENTES (3) NUESTROS RESULTADOS PRELIMINARES MUESTRAN QUE LA MUTACION EN TNPO3 ALTERA DISTINTAS FUNCIONES CELULARES QUE NO ESTAN RESTRINGIDAS AL MUSCULO. EN CONCRETO HEMOS OBSERVADO MODIFICACIONES EN LA MORFOLOGIA DE LOS LINFOCITOS Y ALTERACIONES EN LA ACETILACION DE TUBULINA QUE MODIFICAN EL CITOESQUELETO CELULAR. ADEMAS, HEMOS DETECTADO UN AUMENTO DE INTERFERON A Y G EN PLASMA DE LGMDD2 Y HEMOS CONFIRMADO ESTE EXCESO DE SEÑALIZACION MEDIADA POR IFN EN PBMC DE PACIENTES CON LGMDD2 TRAS LA INFECCION POR VIH. ESTOS RESULTADOS SUGIEREN UN ESTADO INFLAMATORIO Y ACTIVACION DE LAS VIAS DEL IFN QUE PODRIAN CONTRIBUIR AL DAÑO MUSCULAR. LAS MODIFICACIONES CELULARES DEBIDAS A LA MUTACION EN TNPO3 SE EVALUARAN MEDIANTE ESTUDIOS TRANSCRIPTOMICOS REALIZADOS EN PBMC DE PACIENTES LGMDD2 Y EN LOS SISTEMAS CELULARES DESARROLLADOS EN EL OBJETIVO 1 (3). HEMOS DESARROLLADO UN MODELO BIOQUIMICO QUE MUESTRA LA HOMO/ HETERODIMERIZACION DE LAS FORMAS DE TNPO3 DE TIPO SALVAJE Y MUTADO. EN BASE A ESTE HALLAZGO, DESARROLLAREMOS UN MODELO ESTRUCTURAL EN EL QUE REALIZAREMOS UN CRIBADO "IN SILICO" DE BIBLIOTECAS DE FARMACOS PARA IDENTIFICAR POSIBLES "HITS" DIRIGIDOS A TNPO3 QUE POSTERIORMENTE SERAN EVALUADOS EN NUESTROS SISTEMAS DE INFECCION.ESTA PERSPECTIVA TRASLACIONAL, DESDE LA PATOGENESIS MOLECULAR Y CELULAR HASTA EL DESARROLLO DE FARMACOS, ESTA RESPALDADA POR NUESTRA EXPERIENCIA PREVIA EN EL ESTUDIO DEL CICLO DEL VIH Y EL DESARROLLO DE NUEVOS COMPUESTOS FRENTE AL VIRUS DEL SID RANSPORTINA 3\MODELOS ESTRUCTURALES\MODELOS ANIMALES\DESCUBRIMIENTO DE FARMACOS\INTEGRACION\PATOGENIA VIRAL\VIH/SIDA\ENFERMEDADES GENETICAS\DISTROFIA MUSCULAR\LGMDD2

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