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BIO2016-76640-R

Financiado

DISEÑO Y DESARROLLO DE NUEVOS INHIBIDORES DEL VIH BASADOS EN PROTEINAS MIMETICAS...

LA INFECCION POR VIH CONTINUA AUN SIENDO UNA PANDEMIA CON UN ENORME COSTE SOCIAL, ECONOMICO Y DE SALUD PUBLICA. A FALTA DE UNA VACUNA EFECTIVA Y ASEQUIBLE, ES NECESARIO AMPLIAR EL REPERTORIO DE INHIBIDORES DIRIGIDOS CONTRA LAS DIF... ver más

01/01/2016

UGR

182K€

Presupuesto del proyecto: 182K€

Líder del proyecto

UNIVERSIDAD DE GRANADA No se ha especificado una descripción o un objeto social para esta compañía.

Total investigadores 5507

Financiación concedida El organismo AGENCIA ESTATAL DE INVESTIGACIÓN notifico la concesión del proyecto el día 2016-01-01

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Participantes

UGR

Lider

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Líder del proyecto

UNIVERSIDAD DE GRANADA

Total investigadores 5507

Presupuesto del proyecto 182K€

Descripción del proyecto LA INFECCION POR VIH CONTINUA AUN SIENDO UNA PANDEMIA CON UN ENORME COSTE SOCIAL, ECONOMICO Y DE SALUD PUBLICA. A FALTA DE UNA VACUNA EFECTIVA Y ASEQUIBLE, ES NECESARIO AMPLIAR EL REPERTORIO DE INHIBIDORES DIRIGIDOS CONTRA LAS DIFERENTES ETAPAS DEL CICLO DE VIDA DEL VIH, CON EL FIN DE MEJORAR LAS TERAPIAS CON ANTIRRETROVIRALES, COMBATIR LA APARICION DE RESISTENCIAS A LOS FARMACOS, PALIAR LOS EFECTOS ADVERSOS Y REDUCIR SU COSTE ECONOMICO. UNA DE LAS DIANAS MAS PROMETEDORAS PARA LA INHIBICION DEL VIH ES LA PROTEINA GP41, QUE FORMA PARTE DE LA PROTEINA ENVOLTORIO DEL VIRUS. LA GP41 PROMUEVE LA FUSION ENTRE LAS MEMBRANAS VIRICA Y CELULAR DURANTE EL PROCESO DE INVASION DE LA CELULA POR EL VIH. ACTUALMENTE EXISTE UN UNICO INHIBIDOR DE FUSION APROBADO POR LA FDA, CONOCIDO COMO T20 (FUZEON®), PARA EL TRATAMIENTO DEL VIH PERO SU USO CLINICO ESTA MUY LIMITADO POR SU ELEVADA DOSIS, SUS ADVERSOS EFECTOS SECUNDARIOS, SU ALTO COSTE Y LA RAPIDA APARICION DE VARIANTES DEL VIH RESISTENTES EN LOS PACIENTES TRATADOS. EN EL MARCO DE UN PROYECTO EUROPEO DE COLABORACION A GRAN ESCALA DEL VII PROGRAMA MARCO (EURONEUT-41), HEMOS DISEÑADO UN CONJUNTO DE PEQUEÑAS PROTEINAS, LLAMADAS COVNHR, QUE MIMETIZAN LA ESTRUCTURA TRANSITORIA QUE ADQUIERE UNA REGION MUY CONSERVADA DE LA GP41 DURANTE EL PROCESO DE FUSION, E INTERACCIONAN FUERTEMENTE CON OTRA REGION COMPLEMENTARIA DE GP41. MEDIANTE ESTA INTERACCION, UNA DE LAS VARIANTES COVNHR POSEE UNA POTENTE ACTIVIDAD INHIBIDORA DE LA REPLICACION DEL VIH EN VARIOS ENSAYOS ESTANDARIZADOS DE NEUTRALIZACION DEL VIH EN CULTIVOS CELULARES, INHIBIENDO UNA AMPLIA VARIEDAD DE PSEUDOVIRUS Y AISLADOS PRIMARIOS DEL VIH, INCLUYENDO UNA CEPA RESISTENTE AL T20. ESTOS RESULTADOS DEMUESTRAN UN GRAN POTENCIAL DE ESTAS PROTEINAS DE SERVIR COMO BASE PARA EL DESARROLLO DE NUEVOS AGENTES INHIBIDORES DEL VIH. CON LA BASE DE ESTOS RESULTADOS PREVIOS, ESTE PROYECTO TIENE COMO OBJETIVOS CARACTERIZAR EL MECANISMO DE INHIBICION DEL VIH POR LA PROTEINA COVNHR, COMPRENDER LAS BASES QUIMICO-FISICAS Y ESTRUCTURALES DE DICHA INHIBICION Y, A PARTIR DE ESTA INFORMACION, DISEÑAR NUEVAS VARIANTES MEJORADAS EN ESTRUCTURA, ESTABILIDAD Y ACTIVIDAD INHIBIDORA.PARA CONSEGUIR ESTOS OBJETIVOS EMPLEAREMOS UN ABORDAJE MULTIDISCIPLINAR EN EL QUE COMBINAREMOS EL ESTUDIO TERMODINAMICO-ESTRUCTURAL DE LA PROTEINA COVNHR Y SUS INTERACCIONES CON SU DIANA EN GP41 CON LOS ESTUDIOS DE INHIBICION DEL VIH EN CULTIVOS CELULARES. EMPLEAREMOS LA CRISTALOGRAFIA DE RAYOS X PARA OBTENER LA ESTRUCTURA A ALTA RESOLUCION DE LOS COMPLEJOS ENTRE LA PROTEINA COVNHR Y PEPTIDOS CORRESPONDIENTES A SU DIANA. SE ANALIZARA LA TERMODINAMICA DE DICHA INTERACCION MEDIANTE CALORIMETRIA Y SE ESTUDIARA LA ESTABILIDAD Y LA DINAMICA CONFORMACIONAL DE LA PROTEINA COVNHR UTILIZANDO METODOS BASADOS EN RESONANCIA MAGNETICA NUCLEAR Y OTRAS TECNICAS BIOFISICAS. PARALELAMENTE, ANALIZAREMOS EL MECANISMO DE INHIBICION DEL VIH POR LA PROTEINA COVNHR, ASI COMO SU UNION DIRECTA A LAS PARTICULAS VIRICAS Y LA INHIBICION DE CEPAS DE VIH RESISTENTES A T20. FINALMENTE, SE DISEÑARAN NUEVAS VARIANTES MEJORADAS DE COVNHR MEDIANTE MODELADO MOLECULAR E INGENIERIA DE PROTEINAS. SE EVALUARAN LAS PROPIEDADES BIOFISICAS DE ESTAS NUEVAS MOLECULAS, SU ACTIVIDAD INHIBITORIA Y SU POTENCIAL DE DESARROLLO COMO FARMACOS. ESPERAMOS QUE LOS RESULTADOS DE ESTE PROYECTO SEAN DE GRAN INTERES PARA COMPAÑIAS FARMACEUTICAS Y BIOTECNOLOGICAS QUE PUEDAN CONTINUAR EL DESARROLLO DE ESTAS MOLECULAS PARA LA TERAPIA DEL VIH. IDA\ESTRUCTURA Y ESTABILIDAD DE PROTEÍNAS\INGENIERÍA DE PROTEÍNAS\DISEÑO MOLECULAR\INHIBIDORES DE FUSION\GP41\VIH

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