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RTI2018-096629-B-I00

Financiado
CARACTERIZACION DE LA PERDIDA PROGRESIVA DE VASOS POR ANGIOGENESIS NO PRODUCTIVA...
CARACTERIZACION DE LA PERDIDA PROGRESIVA DE VASOS POR ANGIOGENESIS NO PRODUCTIVA, UN NUEVO MECANISMO PATOLOGICO EN LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER (AD) SE CARACTERIZA POR LA ACUMULACION EXTRACELULAR DEL PEPTIDO AMILOIDE ß (Aß) Y LA AGREGACION CITOPLASMATICA DE LA PROTEINA TAU HIPERFOSFORILADA, CABE DESTACAR QUE EL PROPIO ALZHEIMER TAMBIEN DESCRIBIO... LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER (AD) SE CARACTERIZA POR LA ACUMULACION EXTRACELULAR DEL PEPTIDO AMILOIDE ß (Aß) Y LA AGREGACION CITOPLASMATICA DE LA PROTEINA TAU HIPERFOSFORILADA, CABE DESTACAR QUE EL PROPIO ALZHEIMER TAMBIEN DESCRIBIO UN AUMENTO EN LA PROLIFERACION ENDOTELIAL Y ALTERACIONES VASCULARES EN EL PRIMER CASO DE EA DESCRITO, POSTERIORMENTE, MULTIPLES ESTUDIOS HAN DEMOSTRADO ANOMALIAS EN LOS VASOS SANGUINEOS DEL CEREBRO, HIPOPERFUSION, ACUMULACION DE FACTORES PRO-ANGIOGENICOS Y, DE MANERA CONTRADICTORIA, ACTIVACION E INHIBICION DE LA ANGIOGENESIS EN LA AD, EL MECANISMO MAS ACEPTADO INDICA QUE LA DISMINUCION, POR RAZONES DESCONOCIDAS, EN EL FLUJO SANGUINEO CEREBRAL (CBF, UNA CARACTERISTICA TEMPRANA OBSERVADA TANTO EN PACIENTES COMO EN MODELOS DE AD) PROVOCA UN ESTRES HIPOXICO CONTINUO EN LAS CELULAS ENDOTELIALES DEL CEREBRO (EC) QUE CONDUCE A LA DEGENERACION DE LOS VASOS, DEBILITAMIENTO DE LA BARRERA HEMATOENCEFALICA (BBB) Y PROPAGACION ADICIONAL DE LA PATOLOGIA Aß DEBIDO A LA REDUCCION DEL ACLARAMIENTO POR EL ENDOTELIO, UNA HIPOTESIS ALTERNATIVA POSTULA QUE LA ACUMULACION DE Aß PUEDE DESENCADENAR UNA PATOLOGIA VASCULAR, LO QUE LLEVA A UNA REDUCCION POSTERIOR DE LA CBF, EN APOYO DE ESTA ULTIMA HIPOTESIS, SE HA SUGERIDO QUE LA RED VASCULAR ASOCIADA A LAS PLACAS DE Aß SE ALTERA TEMPRANAMENTE TANTO EN PACIENTES COMO EN MODELOS DE AD, DONDE SE ENCUENTRAN AGUJEROS VASCULARES RODEADOS POR AREAS HIPERVASCULARIZADAS ASOCIADAS CON DEPOSITOS DE Aß, EN TRABAJOS PREVIOS CON MODELOS DE AD, DESCRIBIMOS QUE LAS PLACAS Aß SON GENERADORES DE HIPOXIA DE CORTO ALCANCE, PRODUCIENDO UNA ALTERACION LOCAL DE LA PERFUSION Y UNA MODULACION ASOCIADA A LA HIPOXIA DE LA EXPRESION GENICA EN ASTROCITOS Y MICROGLIA (INCLUIDO EL AUMENTO DE VEGF), POR LO TANTO, ALREDEDOR DE LAS PLACAS DE Aß COINCIDEN HIPOXIA LOCAL Y NIVELES ELEVADOS DE FACTORES PROANGIOGENICOS, UNA SITUACION QUE DEBERIA PERMITIR LA GENERACION DE NUEVOS VASOS SANGUINEOS, SIN EMBARGO, EL EXAMEN DETALLADO DE LA RED VASCULAR ENCONTRADA EN LAS PLACAS REVELA DEFICIENCIAS EN LAS UNIONES TIPO “TIGHT” DEL ENDOTELIO, LA MEMBRANA BASAL Y LA BBB, EN PERFECTA SINTONIA CON TRABAJOS ANTERIORES QUE SUGERIAN UNA PATOLOGIA DE PERICITOS EN AD CONCENTRADA ALREDEDOR DE LOS DEPOSITOS DE Aß, CURIOSAMENTE, CUANDO EXAMINAMOS EL ENDOTELIO ENCONTRAMOS UNA ANGIOGENESIS NO PRODUCTIVA (NPA) CARACTERIZADA POR LA CONVERSION MASIVA DE CELULAS ENDOTELIALES CONDUCTORAS A CELULAS SIMILARES A TIP Y NO LUMENIZADAS, QUE SE ACUMULAN EN ESTRUCTURAS ESFERICAS QUE RODEAN LOS DEPOSITOS Aß Y QUE HEMOS DENOMINADO CUERPOS ANORMALES VASCULARES (VAB) QUE PODRIAN TENER PROFUNDAS IMPLICACIONES PATOLOGICAS, NUESTRO OBJETIVO ES CARACTERIZAR LOS MECANISMOS IMPLICADOS EN LA FORMACION DE VAB (OBJETIVO 1), INVESTIGAR LA EXISTENCIA DE VAB EN LA PATOLOGIA HUMANA (OBJETIVO 2), DEFINIR LAS ALTERACIONES PATOLOGICAS Y FISIOLOGICAS ASOCIADAS CON LOS VAB (OBJETIVO 3) Y CORREGIRLAS UTILIZANDO ENFOQUES FARMACOLOGICOS Y GENETICOS (OBJETIVO 4), EL DESCUBRIMIENTO DE LOS VAB COMO UN NUEVO HALLAZGO PATOLOGICO DE AD CONSTITUYE UNA OBSERVACION INNOVADORA EN EL CAMPO QUE DESAFIARA NUESTRA VISION ACTUAL DE LA ENFERMEDAD, EL DESENTRAÑADO DE LOS MECANISMOS QUE OPERAN EN NPA PODRIA CONDUCIR AL DESCUBRIMIENTO DE NUEVAS HERRAMIENTAS TERAPEUTICAS PARA ESTA ENFERMEDAD HUERFANA DE TRATAMIENTO Y ALTAMENTE PREVALENTE, ALZHEIMER\HIPOXIA\VASCULAR\Aß\ANGIOGENESIS\GAMMA-SECRETASA\NOTCH\WNT\VEGF\HIF ver más
01/01/2018
CSIC
194K€
Perfil tecnológico estimado

Línea de financiación: concedida

El organismo AGENCIA ESTATAL DE INVESTIGACIÓN notifico la concesión del proyecto el día 2018-01-01
Presupuesto El presupuesto total del proyecto asciende a 194K€
Líder del proyecto
AGENCIA ESTATAL CONSEJO SUPERIOR DE INVESTIGA... No se ha especificado una descripción o un objeto social para esta compañía.
Perfil tecnológico TRL 2-3 552M