Descripción del proyecto
LA AUTOFAGIA ES UNA RUTA DE DEGRADACION LISOSOMAL DE PROTEINAS Y ORGANULOS MUY CONSERVADA EN TODOS LOS EUCARIOTAS. ESTE PROCESO JUEGA UN PAPEL ESENCIAL EN LA HOMEOSTASIS CELULAR, Y SU DESREGULACION ESTA DIRECTAMENTE RELACIONADA CON MUCHAS ENFERMEDADES HUMANAS. ALGUNAS DE ELLAS MUY PREVALENTES COMO LAS ENFERMEDADES NEURODEGENERATIVAS Y EL CANCER, AUNQUE TAMBIEN ESTA ASOCIADA A CIERTAS ENFERMEDADES RARAS ENTRE LAS QUE DESTACA BPAN (BETA PROPELLER-ASSOCIATED NEURODEGENERATION). ESTA ENFERMEDAD SE PRODUCE COMO CONSECUENCIA DE MUTACIONES EN EL GEN WDR45 QUE CODIFICA LA PROTEINA WIPI4. LAS BASES CITOPATOLOGICAS DE BPAN NO SE CONOCEN COMPLETAMENTE Y AUNQUE LA AUTOFAGIA PARECE JUGAR UN PAPEL RELEVANTE, SE HAN SUGERIDO CONEXIONES CON AUTOFAGIA NO CANONICA, CON LA FUSION AUTOFAGOSOMA-LISOSOMA, Y CON OTRAS RUTAS COMO EL ESTRES DE RETICULO ENDOPLASMICO (RE), ASPECTOS QUE PROPONEMOS EXPLORAR EN ESTE PROYECTO. WIPI4 TRABAJA EN CONJUNCION CON OTRAS PROTEINAS EN UN COMPLEJO DE TRANSPORTE DE LIPIDOS EN SITIOS DE CONTACTO ENTRE EL RE Y EL FAGOFORO (ATG2, VMP1 Y ATG9). POR ELLO, PROPONEMOS EXTENDER LOS ESTUDIOS A LAS PROTEINAS QUE FORMAN PARTE DE ESTE COMPLEJO Y A PROTEINAS RELACIONADAS CON DOMINIOS SIMILARES (DOMINIOS COREINA Y VTT), ASI COMO AQUELLAS QUE CONTIENEN EL DOMINIO BEACH, YA QUE NUESTROS ESTUDIOS PRELIMINARES SUGIEREN UN POSIBLE PAPEL EN AUTOFAGIA. LA MAYORIA DE ESTAS PROTEINAS SE ASOCIAN A ENFERMEDADES RARAS, LO QUE JUSTIFICA SU ESTUDIO. PARA LLEVAR A CABO ESTOS OBJETIVOS, UTILIZAREMOS DISTINTOS ORGANISMO MODELOS COMPLEMENTARIOS (LA LEVADURA S. CEREVISIAE, DICTYOSTELIUM Y HELA) EN LOS CUALES LA FUNCION DE WIPI4 Y DE LA MAQUINARIA DE TRANSPORTE DE LIPIDOS ASOCIADA ESTA MUY CONSERVADA. OTRA DE NUESTROS GRANDES OBJETIVOS ES ENTENDER COMO AFECTAN LAS MUTACIONES PATOGENICAS A LA FUNCION MOLECULAR DE WIP4 EN CUANTO A SU LOCALIZACION E INTERACCION CON OTRA PROTEINAS. POR ULTIMO, PROPONEMOS UN ABORDAJE DISRUPTIVO BASADO EN RASTREOS GENETICOS PARA IDENTIFICAR NUEVAS DIANAS TERAPEUTICAS EN BPAN. ESTOS RASTREOS PODRIAN POTENCIALMENTE REVELAR NUEVAS CONEXIONES FUNCIONALES DE ESTA ENFERMEDAD CON EL ESTRES DE RE Y LA AUTOFAGIA NO CANONICA ASI COMO EN NUEVOS PUNTOS DE REGULACION EN LA FUNCION DE WIPI4. EL MEJOR CONOCIMIENTO DE LAS BASES MOLECULARES DE LA AUTOFAGIA EN EL CONTEXTO DE LAS ENFERMEDADES RARAS PUEDE SERVIR PARA IDENTIFICAR NUEVAS DIANAS TERAPEUTICAS QUE PODRIAN SER TAMBIEN RELEVANTES EN ENFERMEDADES PREVALENTES DONDE LA AUTOFAGIA TIENE UN PAPEL NOTORIO. UTOFAGIA\LEVADURA\DICTYOSTELIUM\MODELOS DE ENFERMEDAD\BASES MOLECULARES Y CELULARES\ENFERMEDADES RARAS