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SAF2016-80228-R

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AUXOTROFIA PARA HEMO EN LEISHMANIA: CARACTERIZACION DEL TRAFICO DE PORFIRINAS DESDE EL MACROFAGO INFECTADO HASTA LA MITOCONDRIA DEL PARASITO LOS PROTOZOOS PARASITOS TRIPANOSOMATIDOS PRODUCEN DEVASTADORAS ENFERMEDADES (LEISHMANIOSIS, ENFERMEDAD DEL SUEÑO Y ENFERMEDAD DE CHAGAS), CONSIDERADAS COMO EMERGENTES Y DESATENDIDAS POR LA OMS. SU CONTROL SE BASA EN LA QUIMIOTERAP... ver más

01/01/2016

CSIC

145K€

Presupuesto del proyecto: 145K€

Líder del proyecto

AGENCIA ESTATAL CONSEJO SUPERIOR DE INVESTIGA... No se ha especificado una descripción o un objeto social para esta compañía.

TRL 2-3 | 552M€

Fecha límite participación Sin fecha límite de participación.

Financiación concedida El organismo AGENCIA ESTATAL DE INVESTIGACIÓN notifico la concesión del proyecto el día 2016-01-01 No tenemos la información de la convocatoria

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CSIC

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Líder del proyecto

AGENCIA ESTATAL CONSEJO SUPERIOR DE INVESTIGA... No se ha especificado una descripción o un objeto social para esta compañía.

TRL 2-3 | 552M€

Presupuesto del proyecto 145K€

Fecha límite de participación Sin fecha límite de participación.

Descripción del proyecto LOS PROTOZOOS PARASITOS TRIPANOSOMATIDOS PRODUCEN DEVASTADORAS ENFERMEDADES (LEISHMANIOSIS, ENFERMEDAD DEL SUEÑO Y ENFERMEDAD DE CHAGAS), CONSIDERADAS COMO EMERGENTES Y DESATENDIDAS POR LA OMS. SU CONTROL SE BASA EN LA QUIMIOTERAPIA PERO LOS MEDICAMENTOS EN USO NO SON ADECUADOS, POR LO QUE ES IMPORTANTE ENCONTRAR NUEVOS FARMACOS. UNA FORMA RACIONAL DE ENCONTRAR NUEVAS DIANAS TERAPEUTICAS CONSISTE EN ESTUDIAR DIFERENCIAS BIOQUIMICAS ENTRE ESTOS PARASITOS Y EL HOMBRE, COMO ES SU AUXOTROFIA PARA EL GRUPO ESENCIAL HEMO. SE DEBE A QUE HAN PERDIDO SU RUTA BIOSINTETICA Y, AUNQUE LEISHMANIA HA READQUIRIDO LOS TRES ULTIMOS ENZIMAS DE ESTA VIA, NECESITAN RESCATAR PORFIRINAS DE LA PERSONA INFECTADA. EN EL HOMBRE, LEISHMANIA SE DESARROLLA DENTRO DE LA VACUOLA PARASITOFORA (VP) DE LOS MACROFAGOS INFECTADOS. AUNQUE ESTE NICHO GARANTIZA UNA FUENTE DE PORFIRINAS, NO SE CONOCE COMO LLEGAN AL INTERIOR DE LA VP. PRETENDEMOS CARACTERIZAR ESTE PASO Y VALORAR SU POTENCIAL COMO DIANA TERAPEUTICA. PROPONEMOS QUE EL TRANSPORTADOR HUMANO ABCB6 JUGARIA UN PAPEL IMPORTANTE A ESTE NIVEL. ABCB6 ES UNA PROTEINA DEL MACROFAGO RECIENTEMENTE IDENTIFICADA EN LA MEMBRANA DE LA VP Y QUE, EN SU LOCALIZACION HABITUAL EN CELULAS NO INFECTADAS, ESTA IMPLICADA EN TRANSPORTE DE PORFIRINAS. UTILIZANDO MACROFAGOS KO PARA EL GEN ABCB6 ANALIZAREMOS SU PAPEL EN LA ENTRADA DE PORFIRINAS A LA VP Y EN LA MULTIPLICACION DE LOS PARASITOS INTRACELULARES. RATONES KO PARA ABCB6 PERMITIRAN ESTUDIAR LA NECESIDAD DE ABCB6 PARA DESARROLLAR LA ENFERMEDAD EN MODELOS ANIMALES. SI SE REQUIERE PARA LA VIRULENCIA DEL PARASITO, ABCB6 PODRIA SER UN ATRACTIVO BLANCO TERAPEUTICO YA QUE LA UNICA MANIFESTACION FENOTIPICA QUE CONFIERE SU AUSENCIA EN HUMANOS ES LA DE PERTENECER AL GRUPO SANGUINEO LAN(-). POR OTRA PARTE, LEISHMANIA DEBE CAPTAR ESTAS PORFIRINAS QUE LLEGAN A LA VP Y DIRIGIRLAS HACIA SU MITOCONDRIA. CONTINUAREMOS LA CARACTERIZACION (Y BUSQUEDA DE INHIBIDORES) DE TRANSPORTADORES CANDIDATOS, IDENTIFICADOS COMO ESENCIALES EN EL PROYECTO QUE PRETENDEMOS CONTINUAR, A NIVEL DE LA MEMBRANA PLASMATICA DEL PARASITO (FLVCRB), SU LISOSOMA (HR1) Y SU MITOCONDRIA (ABCB3), Y ESTUDIAREMOS LA ESENCIALIDAD DE SUS HOMOLOGOS EN EL PARASITO RELACIONADO TRYPANOSOMA BRUCEI. COMO SE HA POSTULADO QUE LAS PORFIRINAS QUE ENTRAN A LA VP SERIAN PRECURSORES DEL HEMO SINTETIZADOS EN EL MACROFAGO, FINALMENTE TRATAREMOS DE VALIDAR COMO DIANA TERAPEUTICA LA RUTA DE RECONSTITUCION DE HEMO EN LEISHMANIA, FORMADA POR LMCPOX, LMPPOX Y LMFECH Y ADQUIRIDA POR TRANSFERENCIA HORIZONTAL DESDE BACTERIAS.EL PRESENTE PROYECTO SURGE A PARTIR DE INTERESES COMUNES ENTRE NUESTRO GRUPO, QUE ESTUDIA LOS MECANISMOS DE RESCATE DE HEMO POR LEISHMANIA (Y TRYPANOSOMA) PARA SU EXPLOTACION FARMACOLOGICA, Y EL GRUPO HUNGARO COLABORADOR, INTERESADO EN EL PAPEL DEL TRANSPORTADOR HUMANO ABCB6 EN COMPARTIMENTOS LISOSOMALES, ASI COMO EN SU USO COMO DIANA TERAPEUTICA. CREEMOS QUE ESTA COLABORACION AUMENTA CONSIDERABLEMENTE LAS PROBABILIDADES DE EXITO DEL PROYECTO, NO SOLO PORQUE PERMITIRA CONTAR CON RATONES KO PARA ABCB6 Y CON INHIBIDORES DEL TRANSPORTADOR, SINO POR LA NOTABLE CONTRIBUCION QUE SUPONE INTEGRAR EN EL EQUIPO A UN INVESTIGADOR ESPECIALIZADO EN ESTE TRANSPORTADOR HUMANO. A SU VEZ, LA POSIBILIDAD DE USAR UNA PROTEINA HUMANA COMO DIANA FARMACOLOGICA FRENTE A LA LEISHMANIASIS ES UN PLANTEAMIENTO ORIGINAL QUE HA ATRAIDO EL INTERES DE EMPRESAS COMO SOLVO BIOTECHNOLOGY R&D, NEURON BIOPHARMA S.A., NANOMYP, DOMCA SAU, Y LA FUNDACION MEDINA. RÁFICO Y METABOLISMO DE PORFIRINAS\FLVCR\ABC\HRG\PPOX\ABCB6 HUMANO\MACRÓFAGO\TRYPANOSOMA\HEMO\LEISHMANIA

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