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PID2021-128468NB-I00

Financiado

APROXIMACION ESTRUCTURAL PARA COMPRENDER ENZIMAS CLAVE EN RUTAS METABOLICAS, ERR...

APROXIMACION ESTRUCTURAL PARA COMPRENDER ENZIMAS CLAVE EN RUTAS METABOLICAS, ERRORES CONGENITOS DEL METABOLISMO, Y PARA EL DISEÑO DE TERAPIAS DIRIGIDAS EL METABOLISMO ES UNA JUNGLA DE INFINIDAD DE REACCIONES QUIMICAS Y DE MATERIAS PRIMAS, COMPUESTOS INTERMEDIOS, PRODUCTOS TERMINADOS Y DESECHOS QUE SE CREAN, USAN, TRANSPORTAN Y ELIMINAN CONSTANTEMENTE. LA MAYORIA DE ERRORES CONGEN... ver más

01/01/2021

CSIC

242K€

Presupuesto del proyecto: 242K€

Líder del proyecto

AGENCIA ESTATAL CONSEJO SUPERIOR DE INVESTIGA... No se ha especificado una descripción o un objeto social para esta compañía.

TRL 2-3 | 552M€

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Financiación concedida El organismo AGENCIA ESTATAL DE INVESTIGACIÓN notifico la concesión del proyecto el día 2021-01-01

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Participantes

CSIC

Lider

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Líder del proyecto

AGENCIA ESTATAL CONSEJO SUPERIOR DE INVESTIGA...

TRL 2-3 | 552M€

Presupuesto del proyecto 242K€

Descripción del proyecto EL METABOLISMO ES UNA JUNGLA DE INFINIDAD DE REACCIONES QUIMICAS Y DE MATERIAS PRIMAS, COMPUESTOS INTERMEDIOS, PRODUCTOS TERMINADOS Y DESECHOS QUE SE CREAN, USAN, TRANSPORTAN Y ELIMINAN CONSTANTEMENTE. LA MAYORIA DE ERRORES CONGENITOS DEL METABOLISMO ESTAN CAUSADOS POR FALLOS EN UN ENZIMA O PROTEINA RESPONSABLE DE ALGUNA DE ESTAS REACCIONES QUIMICAS QUE O BIEN NO SE PRODUCE O LO HACE DE FORMA ALTERADA QUE INTERFIERE CON SU FUNCION. LA BIOLOGIA ESTRUCTURAL HA SIDO FUNDAMENTAL PARA DESCRIBIR LAS FUNCIONES Y MECANISMOS MOLECULARES DE CIENTOS DE PROTEINAS METABOLICAS. PERO AUN ES MUCHO LO QUE NOS QUEDA POR CONOCER DEL METABOLISMO EN LA SALUD Y EN LA ENFERMEDAD. ESTE PROYECTO PLANTEA AVANZAR EN EL CONOCIMIENTO DE LA ESTRUCTURA Y MECANISMOS MOLECULARES DE PROTEINAS CLAVE EN PROCESOS METABOLICOS CENTRALES, SITUANDONOS EN EL FILO ENTRE LA INVESTIGACION BASICA SOBRE LA ESTRUCTURA- FUNCION DE PROTEINAS Y EL DIAGNOSTICO CLINICO DE ENFERMEDADES METABOLICAS HEREDITARIAS. EL PROYECTO BUSCA APROVECHAR ESTE CONOCIMIENTO PARA EXPLICAR EL EFECTO DE MUTACIONES PATOGENICAS Y AYUDAR EN LA BUSQUEDA DE NUEVAS TERAPIAS. LA PROPUESTA SE BASA EN PROYECTOS ANTERIORES DEL PLAN NACIONAL QUE ABRIERON UNA VISION ESTRUCTURAL, FUNCIONAL Y BIOMEDICA DE LA RUTA DE SINTESIS DE NOVO DE NUCLEOTIDOS DE PIRIMIDINA. UNO DE LOS OBJETIVOS PROPUESTOS ES CONTINUAR LA CARACTERIZACION DE LA ESTRUCTURA DE CAD, LA PROTEINA MULTIENZIMATICA QUE INICIA Y CONTROLA LA SINTESIS DE NOVO DE PIRIMIDINAS. CAD ES UNA PROTEINA FORMADA POR CUATRO DOMINIOS ENZIMATICOS ENSAMBLADOS EN PARTICULAS HEXAMERICAS DE 1,5 MDA. LA CARACTERIZACION DE ESTE MEGA-ENZIMA SE HA VISTO OBSTACULIZADA POR SU SENSIBILIDAD A PROTEASAS Y LA BAJA ESTABILIDAD DEL COMPLEJO. AHORA, HEMOS SUPERAMOS ESTOS PROBLEMAS SELECCIONANDO UNA ENZIMA TERMOESTABLE Y SIGUIENDO UNA ESTRATEGIA DE ENTRECRUZAMIENTO DE PRECISION PARA PRESERVAR LA INTEGRIDAD DE LAS PARTICULAS, LO QUE NOS SITUA EN UNA POSICION AVANZADA PARA ABORDAR LA DETERMINACION ESTRUCTURAL DE ESTA FABRICA MOLECULAR DE PIRIMIDINAS. LA ESTRUCTURA PERMITIRA RACIONALIZAR LOS EFECTOS MOLECULARES DE MUTACIONES PATOGENICAS EN CAD IDENTIFICADAS POR NUESTRO GRUPO Y RESPONSABLES DE UN GRAVE TRASTORNO CONGENITO DE LA GLICOSILACION (CDG). EL SEGUNDO OBJETIVO DESAFIA LA CREENCIA DE QUE LA PROTEINA URIDINA FOSFORRIBOSILTRANSFERASA NO ES ESENCIAL EN EL METABOLISMO DE LOS SERES HUMANOS Y EN OTROS EUCARIOTAS SUPERIORES, Y PROPONE DESVELAR SU POSIBLE ACTIVIDAD ENZIMATICA, SU PAPEL COMO REGULADOR DE ENZIMAS CLAVE EN LA SINTESIS DE NUCLEOTIDOS DE PRIMIDINA, U OTRAS FUNCIONES EN EL METABOLISMO DE NUCLEOTIDOS O EN DISTINTOS PROCESOS CELULARES. UN TERCER OBJETIVO BUSCA COMPRENDER LA ESTRUCTURA, MOVIMIENTOS CONFORMACIONALES Y MECANISMO CATALITICO DE LA ENZIMA FOSFOMANOMUTASA 2 HUMANA (PMM2), Y DESCRIBIR EL EFECTO DE >100 MUTACIONES PATOGENICAS CAUSANTES DE LA FORMA MAS FRECUENTE DE CDG. EN UNA NUEVA DIRECCION PARA NUESTRO LABORATORIO, UTILIZAREMOS LA CRISTALOGRAFIA DE RAYOS X PARA IDENTIFICAR COMPUESTOS QUE SE UNAN Y RESCATEN LA ACTIVIDAD RESIDUAL DE LAS FORMAS PATOGENICAS DE PMM2 Y QUE PUEDAN SERVIR COMO TRATAMIENTO PARA ESTA ENFERMEDAD. LA PROPUESTA ES AMBICIOSA Y MULTIDISCIPLINAR, Y COMBINA DIFERENTES ENFOQUES ESTRUCTURALES (CRISTALOGRAFIA DE RAYOS X Y CRIO-MICROSCOPIA ELECTRONICA), BIOQUIMICOS Y BIOMEDICOS. CONSIDERAMOS QUE EL TAMAÑO Y EXPERIENCIA DEL EQUIPO, LA METODOLOGIA, PLAN DE TRABAJO, Y COLABORACIONES SON ADECUADAS PARA LOGRAR LOS RESULTADOS ESPERADOS. RRORES CONGENITOS DEL METABOLISMO\CRIO-MICROSCOPIA ELECTRONICA\CRISTALOGRAFIA DE RAYOS X\BIOLOGIA ESTRUCTURAL\ENZIMAS\METABOLISMO DE NUCLEOTIDOS DE PIRIMIDINA\MUTACIONES PATOGENICAS\DEFECTOS CONGENITOS DE LA GLICOSILACION

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