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SAF2016-80803-R

Financiado

ANALISIS DE UNA NUEVA FUNCION DE P21 COMO SUPPRESOR SELECTIVO DE LAS CELULAS T D...

ANALISIS DE UNA NUEVA FUNCION DE P21 COMO SUPPRESOR SELECTIVO DE LAS CELULAS T DE MEMORIA AUTOINMUNES Y DEL POTENCIAL INFLAMATORIO DE LOS MACROFAGOS P21 (WAF1) HA SIDO CONOCIDO POR INHIBIR LA KINASA DEPENDIENTE DE CILINAS CDK2 Y LA ELIMINACION DE P21 SE ESPERABA QUE CONDUJERA AL DESARROLLO DE TUMORES, PERO LOS RATONES P21-/- PRACTICAMENTE NO PRESENTAN CANCER. POR OTRA PARTE, N... ver más

01/01/2016

CSIC

145K€

Presupuesto del proyecto: 145K€

Líder del proyecto

AGENCIA ESTATAL CONSEJO SUPERIOR DE INVESTIGA... No se ha especificado una descripción o un objeto social para esta compañía.

TRL 2-3 | 552M€

Financiación concedida El organismo AGENCIA ESTATAL DE INVESTIGACIÓN notifico la concesión del proyecto el día 2016-01-01

0% 100%

Participantes

CSIC

Lider

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Líder del proyecto

AGENCIA ESTATAL CONSEJO SUPERIOR DE INVESTIGA...

TRL 2-3 | 552M€

Presupuesto del proyecto 145K€

Descripción del proyecto P21 (WAF1) HA SIDO CONOCIDO POR INHIBIR LA KINASA DEPENDIENTE DE CILINAS CDK2 Y LA ELIMINACION DE P21 SE ESPERABA QUE CONDUJERA AL DESARROLLO DE TUMORES, PERO LOS RATONES P21-/- PRACTICAMENTE NO PRESENTAN CANCER. POR OTRA PARTE, NUESTRO TRABAJO Y EL DE OTROS RELACIONARON P21 CON LA AUTOINMUNIDAD Y LAS CELULAS T Y CON LA INFLAMACION Y LOS MACROFAGOS. ABORDAREMOS DOS OBJETIVOS PRINCIPALES; PRIMERO UN NUEVO PAPEL DE P21 EN LA ACTIVACION DE CELULAS T, Y SEGUNDO, SU EFECTO ESENCIAL EN LA ESTIMULACION Y POLARIZACION DE LOS MACROFAGOS. EN GENERAL, SE HA ASUMIDO QUE LA AUSENCIA DE P21 PROVOCA AUTOINMUNIDAD DEBIDO A LA FALTA DE REGULACION DEL CICLO DE LAS CELULAS T POR P21. RECIENTEMENTE DEMOSTRAMOS QUE LA SOBREEXPRESION DE P21 EN CELULAS T DE RATONES AUTOINMUNES REDUCIA LA ENFERMEDAD, LAS CARACTERISTICAS DE ACTIVACION DE LAS CELULAS T Y LA PRODUCCION DE IFN-GAMMA, MIENTRAS QUE SU SOBREEXPRESION NO AFECTABA A CELULAS T NORMALES. ELLO NOS ANIMO A EXAMINAR UNA ALTERNATIVA A REGULACION DEL CICLO CELULAR POR P21 RELACIONADA CON LA REGULACION DE LAS CELULAS T AUTOINMUNES. NUESTROS RESULTADOS PRELIMINARES SUGIRIERON QUE LA CARENCIA DE P21 ESTA ASOCIADA A LA ACTIVACION DE NF-KB Y ERK, INCREMENTANDO LA PRODUCCION DE IFN-GAMMA EN UN SISTEMA DE ACTIVACION REPETITIVA DE CELULAS T, LO QUE REFLEJA EL ENCUENTRO RECURRENTE DE CELULAS T AUTOREACTIVAS CON AUTOANTIGENOS. AUN MAS, LA CARENCIA DE P21 ESTIMULO LA PRODUCCION DE ROS MITOCONDRIALES (MROS) EN CELULAS T REPETIDAMENTE ESTIMULADAS, INDICANDO QUE DE FORMA INESPERADA, P21 REGULA LA ACTIVACION MITOCONDRIAL. EXAMINAREMOS ESTE NUEVO PAPEL DE 21 EN LA ACTIVACION DE CELULAS T. TAMBIEN HEMOS GENERADO RATONES P21-/- QUE EXPRESAN UN TCR QUE RECONOCE ANTIGENOS DE BAJA Y ALTA AFINIDAD. COMO LAS RESPUESTAS A ANTIGENOS DE BAJA AFINIDAD CONDUCEN A TOLERANCIA, LA RUPTURA DE LA TOLERANCIA HACIA ANTIGENOS DE BAJA AFINIDAD POR CELULAS T P21-/- PROPORCIONARIA EVIDENCIA DE LA HIPOTESIS DE QUE LA AUTOINMUNIDAD ESTA CAUSADA POR PERDIDA DE TOLERANCIA A ANTIGENOS DE BAJA AFINIDAD. EN EL SEGUNDO OBJETIVO DEL PROYECTO, ANALIZAREMOS EL PAPEL DE P21 EN MACROFAGOS Y EN SINDROMES RELACIONADOS CON INFLAMACION. HEMOS PUBLICADO QUE LA DEFICIENCIA EN P21 AUMENTA LA RESPUESTA DE LOS MACROFAGOS ESTIMULADOS POR LPS CONTROLANDO EL MECANISMO DE ACTIVACION DE NF-KB Y SENSIBILIZANDO LOS RATONES AL CHOQUE SEPTICO. TAL COMO OCURRE EN LAS CELULAS T DE MEMORIA, LO DATOS PRELIMINARES INDICAN QUE LA FALTA DE P21 CONDUCE A UN EXTRAORDINARIO INCREMENTO DE MROS EN MACROFAGOS ESTIMULADOS POR LPS Y CONECTAN P21 CON LA ACTIVACION MITOCONDRIAL. EXAMINAREMOS COMO EXACTAMENTE P21 REGULA LA ACTIVACION POR LPS EN MACROFAGOS. ALTERNATIVAMENTE, TAMBIEN DEMOSTRAMOS UN PAPEL DE P21 EN EL CONTROL DE LA REPROGRAMACION DE MACROFAGOS M1 A M2 DURANTE LA TOLERANCIA A LPS, UN ESTADO REFRACTARIO AL TRATAMIENTO REPETIDO CON LPS QUE SE PARECE A LA HIPORESPONSIVIDAD A LA SEPSIS. LA AUSENCIA DE P21 REDUJO LA UNION DE P50/P50 EN MACROFAGOS RE-ESTIMULADOS E IMPIDIO SU CAPACIDAD DE PRODUCCION DE IFN-BETA Y LA POLARIZACION A CELULAS M2. NUESTRO OBJETIVO ES DETERMINAR COMO P21 PUEDE CONTROLAR ESTOS COMPLEJOS EVENTOS. DEBIDO A QUE LOS MONOCITOS DE PACIENTES DE SEPSIS MUESTRAN NIVELES ELEVADOS DE P21 Y DISMINUCION DE IFN-BETA, AMPLIAREMOS NUESTRO ESTUDIOS A MONOCITOS DE ESTOS PACIENTES. ANALIZAREMOS LOS MECANISMOS POR LOS CUALES P21 PUEDE CONTROLAR LA ACTIVACION DE MACROFAGOS Y CELULAS T CONCENTRANDONOS EN SUS ELEMENTOS COMUNES, COMO EL EFECTO DE P21 SOBRE LAS MITOCONDRIAS. 21\ROS\NFKB\MITOCONDRIA\LPS TOLERANCE\MACRÓFAGOS\INFLAMACIÓN\AUTOINMUNIDAD\CÉLULAS T DE MEMORIA

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