Descripción del proyecto
PLASMODIUM FALCIPARUM ES RESPONSABLE DE LAS FORMAS MAS SEVERAS DE LA MALARIA, UNA ENFERMEDAD GLOBAL QUE MATA A CASI UN MILLON DE PERSONAS CADA AÑO, ESTE PARASITO TIENE UNA SORPRENDENTE HABILIDAD PARA ADAPTARSE A CAMBIOS EN SU ENTORNO Y PARA DESARROLLAR RESISTENCIA A FARMACOS, LO CUAL REPRESENTA UN GRAVE PROBLEMA DE SALUD PUBLICA,RECIENTEMENTE HEMOS CARACTERIZADO LA VARIACION EPIGENETICA EN P, FALCIPARUM, Y ENCONTRAMOS QUE POBLACIONES DE PARASITOS GENETICAMENTE HOMOGENEAS SON ALTAMENTE HETEROGENEAS A NIVEL TRANSCRIPCIONAL, UN GRAN NUMERO DE GENES QUE PARTICIPAN EN INTERACCIONES HOSPEDADOR-PATOGENO PUEDEN ENCONTRARSE TANTO EN UN ESTADO ACTIVO COMO EN UN ESTADO SILENCIADO, Y ESTE ESTADO SE TRANSMITE DE MANERA CLONAL MEDIANTE MECANISMOS EPIGENETICOS (GENES CON EXPRESION CLONAL VARIANTE), TAMBIEN HEMOS DEMOSTRADO QUE LA VARIACION EPIGENETICA ES UN DETERMINANTE PRINCIPAL DE LA PLASTICIDAD FENOTIPICA DEL PARASITO, Y JUEGA UN PAPEL CENTRAL EN LA ADAPTACION DEL PARASITO A LOS CAMBIOS EN SU ENTORNO, MAS ESPECIFICAMENTE, HEMOS VISTO QUE LOS GENES CON EXPRESION CLONAL VARIANTE REGULAN PROCESOS IMPORTANTES EN LA VIDA DEL PARASITO TALES COMO ADAPTACION A CHOQUE TERMICO (FIEBRE), RESISTENCIA A COMPUESTOS TOXICOS, O CONVERSION SEXUAL, ADEMAS DE EVASION DE RESPUESTAS INMUNOLOGICAS, DOS DE ESTOS PROCESOS ESTAN CONTROLADOS POR GENES DE LA FAMILIA CLAG: MIENTRAS QUE LA RESISTENCIA A COMPUESTOS TOXICOS DEPENDE DEL ESTADO TRANSCRIPCIONAL DE LOS GENES CLAG3,1 Y CLAG3,2, QUE DETERMINAN EL TRANSPORTE DE SOLUTOS A TRAVES DE LA MEMBRANA DEL ERITROCITO INFECTADO, LA ADAPTACION A CHOQUES TERMICOS PERIODICOS ESTA LIGADA A LA ACTIVACION DE CLAG2, EN ESTE PROYECTO PROPONEMOS CONTINUAR NUESTRAS INVESTIGACIONES SOBRE LA REGULACION EPIGENETICA DE LA EXPRESION CLONAL VARIANTE Y SU PAPEL EN ADAPTACION, CENTRANDONOS PRINCIPALMENTE EN LA FAMILIA GENICA CLAG,PARA CARACTERIZAR LOS GENES CLAG SEGUIREMOS UNA APROXIMACION INTEGRATIVA, PRIMERO ESTUDIAREMOS LA DINAMICA TRANSCRIPCIONAL DE LOS GENES CLAG EN INFECCIONES NATURALES, QUE NO SE HA CARACTERIZADO NUNCA, TAMBIEN ESTUDIAREMOS LOS DETERMINANTES MOLECULARES DE LA EXPRESION MUTUAMENTE EXCLUSIVA DE CLAG3,1 Y CLAG3,2 Y LA LOCALIZACION CELULAR Y EL TRANSPORTE DE CLAG2 Y CLAG3S, EN PARALELO A ESTAS TAREAS CONFIRMAREMOS LA RELACION CAUSA-EFECTO ENTRE EXPRESION DE CLAG2 Y RESISTENCIA A CHOQUE TERMICO, Y PROBAREMOS LA HIPOTESIS DE QUE CLAG2 CONFIERE RESISTENCIA A CHOQUE TERMICO REGULANDO EL TRANSPORTE DE SOLUTOS ORGANICOS QUE ESTABILIZAN PROTEINAS, ASIMISMO CARACTERIZAREMOS E IDENTIFICAREMOS QUE FARMACOS ANTIMALARICOS SON SUSCEPTIBLES A QUE EL PARASITO ADQUIERA RESISTENCIA MEDIANTE CAMBIOS EN LA EXPRESION DE LOS GENES CLAG3, POR ULTIMO, OPTIMIZAREMOS NUEVAS METODOLOGIAS PARA CARACTERIZAR LA EXPRESION CLONAL VARIANTE, ENTRE ELLAS TECNICAS PARA ESTUDIAR LA TRANSCRIPCION A NIVEL DE CELULA INDIVIDUAL EN P, FALCIPARUM,ESTOS EXPERIMENTOS NOS AYUDARAN A ENTENDER LA REGULACION Y LA FUNCION DE LAS PROTEINAS CLAG, QUE JUEGAN UN PAPEL FUNDAMENTAL EN LA BIOLOGIA DEL PARASITO CONTROLANDO LA ENTRADA DE SOLUTOS, ES IMPORTANTE MENCIONAR QUE LAS PROTEINAS CLAG SON DIANAS VALIDADAS PARA INTERVENCIONES TERAPEUTICAS, ADEMAS DE ESTAR INVOLUCRADAS EN UN NUEVO MECANISMO DE RESISTENCIA A DROGAS, LA INFORMACION QUE OBTENGAMOS ESTUDIANDO LOS GENES CLAG NOS AYUDARA A DESCIFRAR LOS PRINCIPIOS GENERALES DE COMO CAMBIOS ESTOCASTICOS A NIVEL EPIGENETICO PERMITEN AL PARASITO ADAPTARSE A SU ENTORNO, MALARIA\ PLASMODIUM FALCIPARUM\ EPIGENÉTICA\ TRANSCRIPCIÓN\ ADAPTACIÓN\ BET-HEDGING\ EXPRESIÓN CLONAL VARIANTE\ CLAG\ CHOQUE TÉRMICO\ RESISTENCIA A FÁRMACOS