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Unique TNF lysine myristoylation elucidating its function regulation and inte...

Unique TNF lysine myristoylation elucidating its function regulation and integration into inflammation Tumour Necrosis Factor-alpha (TNFa) is an important cytokine implicated in many autoimmune and inflammatory disorders, in which TNFa-blocking antibody drugs have become first line treatment. Nevertheless, clinical responses are va... ver más

31/08/2020

IMPERIAL COLLEGE O...

183K€

Presupuesto del proyecto: 183K€

Líder del proyecto

IMPERIAL COLLEGE OF SCIENCE TECHNOLOGY AND ME... No se ha especificado una descripción o un objeto social para esta compañía.

TRL 4-5

Fecha límite participación Sin fecha límite de participación.

Financiación concedida El organismo H2020 notifico la concesión del proyecto el día 2020-08-31

MSCA-IF-2016: Individual Fellowships

I+D

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1 Participantes

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Duración del proyecto: 41 meses Fecha Inicio: 2017-03-17
Fecha Fin: 2020-08-31

Líder del proyecto

IMPERIAL COLLEGE OF SCIENCE TECHNOLOGY AND ME... No se ha especificado una descripción o un objeto social para esta compañía.

TRL 4-5

Presupuesto del proyecto 183K€

Fecha límite de participación Sin fecha límite de participación.

Descripción del proyecto Tumour Necrosis Factor-alpha (TNFa) is an important cytokine implicated in many autoimmune and inflammatory disorders, in which TNFa-blocking antibody drugs have become first line treatment. Nevertheless, clinical responses are variable. To improve and expand therapeutic strategies, a better understanding of TNFa and the many other cytokines secreted from cells is crucial. It was recently shown that TNFa is myristoylated on a lysine residue (KMyr), a unique modification that suggests an important but yet unexplored role for KMyr in cytokine biology. I will investigate the impact of KMyr on TNFa signalling, and its wider role in secretion and signalling of other cytokines, using a unique multi-disciplinary approach combining state-of-the-art chemical biology tools with molecular cell biology and proteomics. The role of KMyr in TNFa trafficking, secretion and signalling will be identified using human macrophage cell lines that produce mutant TNFa proteins with the relevant lysine residue substituted or deleted. KMyr proteins will be identified through a powerful approach that introduces a small chemical tag into the myristate in cells; this tag can be selectively functionalized to allow sensitive fluorescence imaging of KMyr within living cells, and purification for identification by mass spectrometry. The global scope of KMyr in the proteome will be analyzed in parallel, with emphasis on other secreted cytokines such as IL1alpha, which may be controlled too via KMyr. Regulation of TNF KMyr will be explored by identifying KMyr transferases and demyristoylases using chemical photo-affinity tools that can bind proteins interacting with KMyr, yielding putative targets for future first line therapies.

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