TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS B CRONICA MEDIANTE TRANSFERENCIA GENICA DE IL12 E IN...
TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS B CRONICA MEDIANTE TRANSFERENCIA GENICA DE IL12 E INHIBICION DE LAS CELULAS T REGULADORAS.
LA INFECCION POR EL VIRUS DE LA HEPATITIS B (HBV) REPRESENTA UNO DE LOS PRINCIPALES PROBLEMAS DE SALUD A NIVEL MUNDIAL, ACTUALMENTE, MAS DE 350 MILLONES DE PERSONAS EN EL MUNDO SE ENCUENTRAN INFECTADAS POR EL VIRUS Y EN ALTO RIEGO...
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Descripción del proyecto
LA INFECCION POR EL VIRUS DE LA HEPATITIS B (HBV) REPRESENTA UNO DE LOS PRINCIPALES PROBLEMAS DE SALUD A NIVEL MUNDIAL, ACTUALMENTE, MAS DE 350 MILLONES DE PERSONAS EN EL MUNDO SE ENCUENTRAN INFECTADAS POR EL VIRUS Y EN ALTO RIEGO DE DESARROLLAR HEPATITIS CRONICA, CIRROSIS Y HEPATOCARCINOMA (HCC), EL TRATAMIENTO ACTUAL DE LA HEPATITIS CRONICA COMBINA LA ADMINISTRACION DE IFNALFA Y ANALOGOS DE NUCLEOSIDOS COMO, LA LAMIVUDINA Y EL ADEFOVIR, SOLO UN TERCIO DE LOS PACIENTES RESPONDE A IFNALFA; Y LA ADMINISTRACION DE ANALOGOS DE NUCLEOSIDOS PRESENTA UNA ALTA TASA DE RECURRENCIA Y LA APARICION DE CEPAS RESISTENCIAS, ESTA SITUACION PONE EN EVIDENCIA LA NECESIDAD DE DESARROLLAR NUEVAS ESTRATEGIAS TERAPEUTICAS, POR TANTO, EL PRINCIPAL OBJETIVO DE ESTE PROYECTO ES EL DESARROLLO DE NUEVAS ESTRATEGIAS TERAPEUTICAS PARA LA TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS B CRONICA, UTILIZANDO PARA ELLO EL MEJOR MODELO ANIMAL CON EL QUE SE CUENTA HOY EN DIA, LA MARMOTA INFECTADA CON EL VIRUS DE LA HEPATITIS DE LA MARMOTA (WHV), EN ESTUDIOS PREVIOS REALIZADOS POR NUESTRO GRUPO HEMOS COMPROBADO QUE LA EXPRESION CONTINUA Y LOCALIZADA DE LA IL-12 EN EL HIGADO ES CAPAZ DE REDUCIR DE FORMA ALTAMENTE SIGNIFICATIVA LA REPLICACION VIRAL EN MARMOTAS CON CARGAS VIRALES ENTRE 10E8 Y 10E10 GENOMAS VIALES/ML SIN QUE SE OBSERVEN EFECTOS TOXICOS RESEÑABLES, SIN EMBARGO, EN ANIMALES CON VIREMIAS SUPERIORES EL TRATAMIENTO NO TENIA EFECTO ALGUNO, TRAS EL ESTUDIO DE DISTINTOS PARAMETROS QUE PUDIERAN ESTAR IMPLICADOS EN LA RESPUESTA ANTIVIRAL, COMPROBAMOS QUE LOS ANIMALES QUE RESPONDEN AL TRATAMIENTO DESARROLLAN RESPUESTAS INMUNE FRENTE A ANTIGENOS VIRALES Y MUESTRAN UN MARCADO DESCENSO DEL MARCADOR DE CELULAS T REGULADORAS (TREG) FOXP3 EN EL HIGADO, EN CUANTO A LA AUSENCIA DE RESPUESTA POR PARTE DE LOS NO RESPONDEDORES VIMOS QUE LOS LINFOCITOS OBTENIDOS DE MARMOTAS CON ALTA CARGA VIRAL NO RESPONDIAN A LA ESTIMULACION CON IL-12 IN VITRO, EN UN INTENTO DE TRANSFORMAR A LOS ANIMALES NO-RESPONDEDORES EN RESPONDEDORES TRATAMOS ANIMALES CON ALTA CARGA VIRAL CON ANTIVIRALES Y TRAS EL DESCENSO DE LA VIREMIA REALIZAMOS EL TRATAMIENTO CON IL-12 OBTENIENDO UNICAMENTE UN DESCENSO TRANSITORIO DE LA VIREMIA, POR TANTO, DEBIAN EXISTIR OTROS FACTORES ADEMAS DE LA ALTA CARGA ANTIGENICA EN SUERO QUE EVITABAN LA RESPUESTA A IL-12,EL ANALISIS DE LA EXPRESION DE DISTINTAS MOLECULAS IMPLICADAS EN LA INHIBICION DE LA RESPUESTA INMUNE NOS HA MOSTRADO QUE AL IGUAL QUE EN PACIENTES CON HBV CRONICA LOS NIVELES DE EXPRESION DE FOXP3, TGFBETA E IL-10 SON MAS ALTOS EN MARMOTAS CON INFECCION CRONICA QUE EN MARMOTAS SANAS, EN ESTUDIOS PRELIMINARES HEMOS COMPROBADO QUE LA DEPLECION DE CELULAS TREG UTILIZANDO CICLOFOSFAMIDA HACE QUE LOS LINFOCITOS RESPONDAN IN VITRO A LA ACTIVACION POR IL-12 Y QUE LA ACCION DE LAS TREGS DE MARMOTA PUEDE SER BLOQUEADA POR PEPTIDOS INHIBIDORES DE TGF-BETA, TODOS ESTOS RESULTADOS NOS LLEVAN A PROPONER QUE LA AUSENCIA DE EFICACIA DE LOS TRATAMIENTOS INMUNOESTIMULADORES EN MARMOTAS SEA DEBIDA, AL MENOS PARCIALMENTE, A LA ACCION DE LAS TREGS, Y QUE POR TANTO SU ELIMINACION O INHIBICION PODRIA MEJORAR DE FORMA SIGNIFICATIVA ESTOS TRATAMIENTOS, NUESTRO OBJETIVO ES DESARROLLAR NUEVAS ESTRATEGIAS TERAPEUTICAS PARA LA HEPATITIS B CRONICA BASADAS EN LA TRANSFERENCIA GENICA DE IL-12 EN COMBINACION CON TRATAMIENTOS PARA INHIBIR LA ACCION DE LAS T REGULADORAS, HEPATIS B\IL-12\CELUAS T REGULADORAS\INMUNOTERAPIA\AAV\PROMOTORES INDUCIBLES
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