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SAF2011-28214

Financiado

RECEPTORES ¿TOLL-LIKE¿, INFLAMASOMA NALP3 E INESTABILIDAD EPIGENETICA EN EL DESA...

RECEPTORES ¿TOLL-LIKE¿, INFLAMASOMA NALP3 E INESTABILIDAD EPIGENETICA EN EL DESARROLLO DE DISFUNCION ENDOTELIAL EN LA UREMIA LOS PACIENTES CON INSUFICIENCIA RENAL CRONICA TERMINAL (IRCT) PRESENTAN ATEROSCLEROSIS ACELERADA CON UN ELEVADISIMO RIESGO CARDIOVASCULAR (X20) COMPARADO CON LA POBLACION SANA. ESTE ESTADO ATEROTROMBOTICO ES PRECEDIDO POR EL DESAR... ver más

01/01/2011

FUNDACIO CLINIC PE...

61K€

Presupuesto del proyecto: 61K€

Líder del proyecto

FUNDACIO CLINIC PER A LA RECERCA BIOMEDICA No se ha especificado una descripción o un objeto social para esta compañía.

TRL 4-5 | 650K€

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Financiación concedida El organismo AGENCIA ESTATAL DE INVESTIGACIÓN notifico la concesión del proyecto el día 2011-01-01

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FUNDACIO CLINIC PER A LA REC...

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Líder del proyecto

FUNDACIO CLINIC PER A LA RECERCA BIOMEDICA

TRL 4-5 | 650K€

Presupuesto del proyecto 61K€

Descripción del proyecto LOS PACIENTES CON INSUFICIENCIA RENAL CRONICA TERMINAL (IRCT) PRESENTAN ATEROSCLEROSIS ACELERADA CON UN ELEVADISIMO RIESGO CARDIOVASCULAR (X20) COMPARADO CON LA POBLACION SANA. ESTE ESTADO ATEROTROMBOTICO ES PRECEDIDO POR EL DESARROLLO DE DISFUNCION ENDOTELIAL ASOCIADO A LA UREMIA PER SE Y AL TRATAMIENTO SUSTITUTIVO DE LA DIALISIS. HEMOS DEMOSTRADO QUE LA EXPOSICION PERMANENTE DEL ENDOTELIO A LA PRESENCIA DE MOLECULAS MEDIAS, ELEMENTOS PROINFLAMATORIOS Y PRODUCTOS DE LA OXIDACION, CONTENIDOS EN LA SANGRE DE ESTOS PACIENTES, DA LUGAR A ALTERACIONES FISIOLOGICAS, BIOQUIMICAS Y DE EXPRESION PROTEICA EN EL ENDOTELIO, ASOCIADAS EN GRAN PARTE A LA ACTIVACION DEL FACTOR DE TRANSCRIPCION NFKAPPAB, AUNQUE SE DESCONOCEN LOS MECANISMOS MOLECULARES IMPLICADOS. NUESTRA HIPOTESIS ES QUE LAS CONDICIONES HUMORALES PRESENTES EN PACIENTES CON ENFERMEDAD RENAL CRONICA CONSTITUYEN DAMPS (DANGER ASSOCIATED MOLECULAR PATTERNS O SENYALES DE ALARMA DERIVADAS DEL PROPIO ORGANISMO), QUE SON MOLECULAS PROTEICAS O NO PROTEICAS DERIVADAS QUE PUEDEN INICIAR Y PERPETUAR LA RESPUESTA INMUNE EN UN ESTADO INFLAMATORIO ACTUANDO A TRAVES DE RECEPTORES ESPECIFICOS. PERO, ADEMAS, ESTAS CONDICIONES HUMORALES PUEDEN OCURRIR JUNTO CON UN CIERTO GRADO DE INESTABILIDAD EPIGENETICA YA QUE LA IRCT ES UN EJEMPLO DE ENFERMEDAD COMPLEJA EN LA QUE EL FENOTIPO SURGE DE UNA COMBINACION DE FACTORES AMBIENTALES Y HEREDITARIOS. PRETENDEMOS ABORDAR EL ESTUDIO DE LOS MECANISMOS QUE DESDE LA RECEPCION DEL ESTIMULO TOXICO CONDUCEN AL DESARROLLO DE DISFUNCION ENDOTELIAL. PARA ELLO PROPONEMOS LOS SIGUIENTES OBJETIVOS: I) CARACTERIZAR LOS MECANISMOS MOLECULARES RESPONSABLES DEL DESARROLLO DE DISFUNCION ENDOTELIAL EN LA IRC, CON ESPECIAL ATENCION SOBRE EL PAPEL DE LOS RECEPTORES TOLL-LIKE Y DEL INFLAMASOMA NALP3, RELACIONADO CON PROCESOS DE INFLAMACION EN PATOLOGIAS METABOLICAS, II) IDENTIFICAR ELEMENTOS DE INESTABILIDAD EPIGENETICA, COMO CAMBIOS EN LA EXPRESION GENICA Y MODIFICACIONES A NIVEL DE HISTONAS, INDUCIDOS POR EL MEDIO UREMICO, Y III) EXPLORAR EL EFECTO PROTECTOR DE SUBSTANCIAS ANTIOXIDANTES Y ANTIINFLAMATORIAS, CON ESPECIAL ATENCION SOBRE MOLECULAS DE ORIGEN NATURAL (NUTRICEUTICAS), COMO LOS FLAVONOIDES. PARA LLEVAR A CABO ESTE ESTUDIO, SE EXPONDRAN CELULAS ENDOTELIALES EN CULTIVO A SUERO DE PACIENTES UREMICOS ANTES DE INICIAR TRATAMIENTO SUSTITUTIVO Y TRAS AL MENOS UN MES EN HEMODIALISIS O DIALISIS PERITONEAL. SE APLICARA LA SEGUIENTE METODOLOGIA: TECNICAS DE INMUNOBLOTTING, RT-PCR, ELISA, INMUNOCITOQUIMICA Y CITOMETRIA DE FLUJO. ADEMAS, REALIZAREMOS ESTUDIOS EX VIVO EN LOS TRES GRUPOS DE PACIENTES PARA DETERMINAR MARCADORES DE DAÑO ENDOTELIAL CON POTENCIAL VALOR PRONOSTICO Y / O DIAGNOSTICO. TANTO LOS ESTUDIOS IN VITRO COMO EX VIVO NOS PERMITIRAN DETERMINAR LA CONTRIBUCION RELATIVA DEL ESTADO UREMICO Y DE LAS TERAPIAS SUSTITUTIVAS EN EL DESARROLLO DE LA INFLAMACION Y LA DISFUNCION ENDOTELIAL ASOCIADA A LA IRCT.EL CONOCIMIENTO DE LOS MECANISMOS MOLECULARES BASICOS IMPLICADOS PERMITIRA EL DESARROLLO DE NUEVAS ESTRATEGIAS TERAPEUTICAS DESTINADAS A PREVENIR O, AL MENOS, REDUCIR EL RIESGO INACEPTABLE DE MORTALIDAD DEVIDA A LAS COMPLICACIONES CARDIOVASCULARES QUE OCURREN EN ESTA POBLACION DE PACIENTES Y, POR EXTENSION, EN PACIENTES CON OTRAS ENFERMEDADES CARDIOMETABOLICAS. NDOTELIO\EPIGENETICA\INFLAMASOMA\NFKAPPAB\DISFUNCION\INSUFICIENCIA RENAL CRONICA

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