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SAF2009-11538

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RATONES DEFICIENTES DE AE2: ESTUDIO DE LAS ALTERACIONES LINFOCITARIAS Y BILIARES...

RATONES DEFICIENTES DE AE2: ESTUDIO DE LAS ALTERACIONES LINFOCITARIAS Y BILIARES EN ESTE MODELO ANIMAL DE CBP LA CIRROSIS BILIAR PRIMARIA (CBP) ES UNA ENFERMEDAD COLESTASICA-FIBROGENICA CRONICA DE ORIGEN DESCONOCIDO, QUE CURSA CON INFLAMACION DE LOS ESPACIOS PORTA Y DAÑO PROGRESIVO DE LOS CONDUCTOS BILIARES INTRAHEPATICOS, AUNQUE LA ENFER... ver más

01/01/2009

FUNOACION PARA LA...

254K€

Presupuesto del proyecto: 254K€

Líder del proyecto

FUNOACION PARA LA INVESTIG No se ha especificado una descripción o un objeto social para esta compañía.

TRL 4-5 | 12M€

Fecha límite participación Sin fecha límite de participación.

Financiación concedida El organismo AGENCIA ESTATAL DE INVESTIGACIÓN notifico la concesión del proyecto el día 2009-01-01 No tenemos la información de la convocatoria

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Líder del proyecto

FUNOACION PARA LA INVESTIG No se ha especificado una descripción o un objeto social para esta compañía.

TRL 4-5 | 12M€

Presupuesto del proyecto 254K€

Fecha límite de participación Sin fecha límite de participación.

Descripción del proyecto LA CIRROSIS BILIAR PRIMARIA (CBP) ES UNA ENFERMEDAD COLESTASICA-FIBROGENICA CRONICA DE ORIGEN DESCONOCIDO, QUE CURSA CON INFLAMACION DE LOS ESPACIOS PORTA Y DAÑO PROGRESIVO DE LOS CONDUCTOS BILIARES INTRAHEPATICOS, AUNQUE LA ENFERMEDAD SE ASOCIA CON FENOMENOS DE AUTOINMUNIDAD, LAS TERAPIAS INMUNOSUPRESORAS RESULTAN INEFICACES, ELLO CONTRASTA CON EL EVIDENTE BENEFICIO QUE EXPERIMENTAN MUCHOS DE LOS PACIENTES TRATADOS CON ACIDO URSODESOXICOLICO (UDCA), UN ACIDO BILIAR QUE PRODUCE UNA COLERESIS RICA EN BICARBONATO, EN ESTUDIOS PREVIOS NOSOTROS HEMOS DEMOSTRADO QUE LA SECRECION DE BICARBONATO POR PARTE DE LAS CELULAS EPITELIALES DE LOS CONDUCTOS BILIARES (COLANGIOCITOS) ESTA MEDIADA POR EL INTERCAMBIADOR DE ANIONES AE2, EL CUAL SE EXPRESA A LO LARGO DE LA MEMBRANA LUMINAL DEL TRACTO HEPATOBILIAR, POR OTRA PARTE, HACE YA VARIOS AÑOS DEMOSTRAMOS QUE LA EXPRESION DEL GEN DE AE2 SE ENCUENTRA DISMINUIDA TANTO EN BIOPSIAS HEPATICAS COMO EN LINFOCITOS DE PACIENTES CON CBP, TODO ELLO NOS HA PERMITIDO IR CONFORMANDO NUESTRA HIPOTESIS DE QUE LOS PACIENTES CON PBC PODRIAN PRESENTAR ANOMALIAS EN LA SECRECION DE BICARBONATO QUE PODRIAN JUGAR UN PAPEL ETIOPATOGENICO EN LA ENFERMEDAD, LA TECNOLOGIA PET NOS PERMITIO COMPROBAR QUE EFECTIVAMENTE LOS PACIENTES CON CBP NO AUMENTAN LA SECRECION BILIAR DE BICARBONATO EN RESPUESTA A LA SECRETINA Y QUE DICHA RESPUESTA SE RESTAURA CUANDO LOS PACIENTES SON TRATADOS CON UDCA, RECIENTEMENTE HEMOS PRODUCIDO RATONES KNOCKOUT PARA EL GEN DE LA AE2 (AE2A,B-/-), Y EN EFECTO HEMOS PODIDO DEMOSTRAR QUE ESTE MODELO MURINO DESARROLLA MUCHAS DE LAS CARACTERISTICAS DE LA CBP, TANTO A NIVEL INMUNOLOGICO COMO HEPATOBILIAR, LOS OBJETIVOS DEL PRESENTE PROYECTO PRETENDEN AHORA: I) ANALIZAR EN PROFUNDIDAD LAS ALTERACIONES INMUNOLOGICAS OBSERVADAS EN DICHO MODELO MURINO DE CBP, CON ESPECIAL HINCAPIE EN EL STATUS DE ACTIVACION/CITOTOXICIDAD Y PROLIFERACION DE LAS DIVERSAS POBLACIONES DE CELULAS MONONUCLEARES EN SANGRE A LO LARGO DEL TIEMPO Y EN SITUACION BASAL; II) ANALIZAR EL STATUS INMUNOLOGICO EN LAS CELULAS MONONUCLEARES DE HIGADO Y BAZO EN RATONES SACRIFICADOS EN SITUACION BASAL Y TRAS EL DAÑO BILIAR CON DDC; III) LLEVAR A CABO EL ESTUDIO INMUNOPATOLOGICO DE COLANGIOCITOS DE RATONES AE2A,B-/- Y AE2A,B+/- EN SITUACION BASAL Y TRAS DAÑO BILIAR CON DDC, COMPLETANDOLO CON ANALISIS DE ESTRES OXIDATIVO, APOPTOSIS Y PRESENTACION ANTIGENICA EN COLANGIOCITOS MURINOS EN CULTIVO QUE INCLUYA ADEMAS ANALISIS DE MECANISMOS; Y IV) ESTUDIAR TAMBIEN LOS MECANISMOS DE LAS POSIBLES INTERRELACIONES Y SINERGIAS DE UDCA Y/O SECRETINA CON AE2 A LA HORA DE MEDIAR LA SECRECION BILIAR DE BICARBONATO, CON PARTICULAR ENFASIS EN EL ANALISIS DE LAS RUTAS DE SEÑALIZACION IMPLICADAS, PENSAMOS QUE UNA PROFUNDIZACION EN LOS ASPECTOS MENCIONADOS PUEDE DAR NUEVA LUZ SOBRE LA ETIOPATOGENIA Y FISIOPATOLOGIA DE LA PBC, ASI COMO PROVEER NUEVOS ENFOQUES TERAPEUTICOS PARA EN LOS PACIENTES CON ESTA ENFERMEDAD, INTERCAMBIADOR ANIONES AE2\CIRROSIS BILIAR PRIMARIA\CBP\KNOCKOUT\PH INTRACELULAR

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