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PID2019-105173RB-I00

Financiado

PAPEL DE LAS VIAS DE SEÑALIZACION HIPPO Y DEL RECEPTOR DE ANDROGENOS EN LA PROLI...

PAPEL DE LAS VIAS DE SEÑALIZACION HIPPO Y DEL RECEPTOR DE ANDROGENOS EN LA PROLIFERACION CELULAR DEPENDIENTE DE HORMONA Y EN LA RESISTENCIA ENDOCRINA DEL CANCER DE MAMA LOS ESTROGENOS Y LA PROGESTERONA JUEGAN UN PAPEL CLAVE EN LA PROMOCION DE LA PROLIFERACION DEL EPITELIO MAMARIO NORMAL Y NEOPLASICO, POR LO TANTO, ELUCIDAR LOS MECANISMOS MOLECULARES QUE RIGEN LA ACCION HORMONAL ES FUNDAMENTAL NO... ver más

01/01/2019

CSIC

145K€

Presupuesto del proyecto: 145K€

Líder del proyecto

AGENCIA ESTATAL CONSEJO SUPERIOR DE INVESTIGA... No se ha especificado una descripción o un objeto social para esta compañía.

TRL 2-3 | 552M€

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Financiación concedida El organismo AGENCIA ESTATAL DE INVESTIGACIÓN notifico la concesión del proyecto el día 2019-01-01

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Participantes

CSIC

Lider

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Líder del proyecto

AGENCIA ESTATAL CONSEJO SUPERIOR DE INVESTIGA...

TRL 2-3 | 552M€

Presupuesto del proyecto 145K€

Descripción del proyecto LOS ESTROGENOS Y LA PROGESTERONA JUEGAN UN PAPEL CLAVE EN LA PROMOCION DE LA PROLIFERACION DEL EPITELIO MAMARIO NORMAL Y NEOPLASICO, POR LO TANTO, ELUCIDAR LOS MECANISMOS MOLECULARES QUE RIGEN LA ACCION HORMONAL ES FUNDAMENTAL NO SOLO PARA COMPRENDER EL DESARROLLO DE LA MAMA, SINO TAMBIEN PARA AMPLIAR NUESTRO CONOCIMIENTO SOBRE LAS ENFERMEDADES CAUSADAS POR LA DESREGULACION Y EL MAL FUNCIONAMIENTO DE LA VIA HORMONAL, COMO SE OBSERVA EN LOS TUMORES CON RESISTENCIA ENDOCRINA,EL OBJETIVO DE ESTE PROYECTO ES INVESTIGAR LA FUNCION DE DOS NUEVAS VIAS DE SEÑALIZACION EN LA PROLIFERACION DEL CANCER DE MAMA (CM) DEPENDIENTE DE HORMONA: I) LA VIA HIPPO Y II) LA DEL RECEPTOR DE ANDROGENOS (AR),AL REGULAR LA ACTIVIDAD DE LOS COACTIVADORES TRANSCRIPCIONALES YAP Y SU PARALOGO TAZ, LA VIA HIPPO CONTROLA EL DESARROLLO, LA HOMEOSTASIS Y LA TUMORIGENESIS DE VARIOS ORGANOS DE MAMIFEROS, ASI, LA HIPERACTIVACION DE YAP Y TAZ PODRIA IMPULSAR LA PROLIFERACION EN TUMORES EN LOS QUE LAS FUNCIONES DE LAS PROTEINAS DE ADHESION CELULA-CELULA ESTAN COMPROMETIDAS, SIN EMBARGO, SU PAPEL EN CM A NIVEL MOLECULAR ES EN GRAN PARTE DESCONOCIDO, EL ANALISIS BIOINFORMATICO DE LOS DATOS DE CHIP-SEQ DEL RECEPTOR DE PROGESTERONA (PR) Y DE ESTROGENOS (ER) EN CELULAS DE CM, REVELO QUE MAS ALLA DE LOS SITIOS DE UNION AL ADN YA CONOCIDOS APARECIO LA SECUENCIA DE UNION A TEAD1, EL FACTOR DE TRANSCRIPCION REQUERIDO PARA LA LOCALIZACION GENOMICA DE YAP/TAZ, ADEMAS, OBSERVAMOS QUE LA INHIBICION DE YAP/TAZ EN EL NUCLEO COMPROMETIO LA REGULACION GENICA DEPENDIENTE DE AMBAS HORMONAS, ASI COMO EL RECLUTAMIENTO DE ER, PR Y LA PROLIFERACION DEPENDIENTE DE HORMONA DE CELULAS DE CM,EL 90% DE LOS TUMORES DE MAMA ER+ TAMBIEN SON AR+, LOS AGONISTAS DE AR COMO LA FLUOXIMESTERONA HAN DEMOSTRADO HISTORICAMENTE UNA EFICACIA COMPARABLE CON LA DEL MODULADOR SELECTIVO DE ER, TAMOXIFENO, EN EL TRATAMIENTO DEL CM AVANZADO,SE HA ENCONTRADO QUE AR Y ER INTERACTUAN DIRECTAMENTE ENTRE SI Y ESTA INTERACCION RESULTO SER INHIBIDORA DE LA ACTIVIDAD TRANSCRIPCIONAL DE AMBOS RECEPTORES, SIN EMBARGO, ESTOS HALLAZGOS SE OBTUVIERON MEDIANTE LA TRANSFECCION TRANSIENTE DE GENES REPORTEROS EN PLASMIDOS Y LA SOBREEXPRESION EXOGENA DE RECEPTORES EN SISTEMAS CELULARES NO HUMANOS, POR LO TANTO, RESULTA IMPRESCINDIBLE CLARIFICAR EL MECANISMO INVOLUCRADO EN CONDICIONES FISIOLOGICAS Y EN SISTEMAS DE ESTUDIO RELEVANTES,EL OBJETIVO GENERAL DE ESTA PROPUESTA ES EL DE DILUCIDAR EL MECANISMO MOLECULAR POR EL CUAL YAP/TAZ Y AR CONECTAN CON LA RESPUESTA HORMONAL EN LAS CELULAS DE CM, ESPECIFICAMENTE, EN EL ESTUDIO PROPUESTO: (1) SE DETERMINARA EL MECANISMO BIOQUIMICO POR EL CUAL YAP/TAZ Y AR SE COMUNICAN CON LAS VIAS DEPENDIENTES DE ER Y PR EN TODO EL GENOMA, (2) SE EVALUARAN SI ESTAS VIAS CONVERGEN EN CONDENSADOS LIQUIDOS (LIQUID DROPLETS) EN EL NUCLEO CELULAR LO QUE FACILITARIA LA TRANSDUCCION DE SEÑALES, (3) IDENTIFICAREMOS NUEVOS ACTORES, (4) MEDIANTE EL USO DE INHIBIDORES EVALUAREMOS SU FUNCION SOBRE EL CRECIMIENTO DE ORGANOIDES Y XENOINJERTOS DERIVADOS DE PACIENTES (PDX) QUE PODRIAN APORTAR NUEVAS DIANAS TERAPEUTICAS EN EL TRATAMIENTO DEL CM, SEÑALIZACION HORMONAL\CANCER DE MAMA\HORMONAS\RECEPTORES HORMONALES\CROMATINA\EXPRESION GENICA

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