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SAF2013-48999-R

Financiado
PAPEL DE LAS RUTAS DE SALVAMENTO Y SINTESIS DE NOVO EN LA HOMEOSTASIS DE PIRIMID...
PAPEL DE LAS RUTAS DE SALVAMENTO Y SINTESIS DE NOVO EN LA HOMEOSTASIS DE PIRIMIDINAS EN TRYPANOSOMA: DESARROLLO DE NUEVAS ESTRATEGIAS TERAPEUTICAS. LAS ENFERMEDADES PROTOZOARIAS OLVIDADAS SON RESPONSABLES DE UN ALTO NIVEL DE MORBILIDAD Y MORTALIDAD Y EN LA MAYOR PARTE DE LOS CASOS, LAS MEDIDAS EXISTENTES PARA SU TRATAMIENTO Y CONTROL SON INADECUADAS, HAY UNA ENORME DEFICIENCI... LAS ENFERMEDADES PROTOZOARIAS OLVIDADAS SON RESPONSABLES DE UN ALTO NIVEL DE MORBILIDAD Y MORTALIDAD Y EN LA MAYOR PARTE DE LOS CASOS, LAS MEDIDAS EXISTENTES PARA SU TRATAMIENTO Y CONTROL SON INADECUADAS, HAY UNA ENORME DEFICIENCIA EN FARMACOS DE MECANISMO DE ACCION NOVEDOSO PARA EL TRATAMIENTO DE ESTAS ENFERMEDADES Y UNA APREMIANTE NECESIDAD DE IDENTIFICAR NUEVAS ESTRATEGIAS TERAPEUTICAS, EL METABOLISMO DE NUCLEOTIDOS CONSTITUYE UNA RICA FUENTE DE BLANCOS DE ACCION DE FARMACOS PARA MUCHAS ENFERMEDADES, UN POOL EQUILIBRADO DE NUCLEOTIDOS ES ESENCIAL PARA LA REPLICACION Y REPARACION DEL DNA Y UN DESEQUILIBRIO EN LOS NIVELES DE LOS CUATRO DNTPS GENERA MUTACIONES Y EVENTUALMENTE, LA MUERTE CELULAR, TRYPANOSOMA BRUCEI, EL AGENTE CAUSAL DE LA ENFERMEDAD DEL SUEÑO, Y EN GENERAL LOS PARASITOS DEL ORDEN KINETOPLASTIDA, TIENEN TANTO LA RUTA DE SALVAMENTO COMO LA RUTA DE SINTESIS DE NOVO DE PIRIMIDINAS, EL OBJETIVO DEL PRESENTE PROYECTO ES LA CARACTERIZACION DE ASPECTOS INNOVADORES DEL METABOLISMO DE PIRIMIDINAS QUE PUEDAN SER EXPLOTADOS EN EL DISEÑO DE NUEVOS FARMACOS,CON ESTE FIN SE ABORDARAN DIVERSOS ASPECTOS, EN PRIMER LUGAR EXAMINAREMOS LA HIPOTESIS QUE DOS ENZIMAS, LA DESOXIURIDINA NUCLEOTIDO HIDROLASA (DUTPASA) Y LA TIMIDINA KINASA (TK) TIENEN UN PAPEL ESENCIAL EN EL CONTROL DEL COCIENTE DUTP/DTTP EN EL NUCLEO DE T, BRUCEI, PROPONEMOS QUE DE MODO COORDINADO, AMBAS ENZIMAS CONTROLAN LOS NIVELES DE NUCLEOTIDOS DISPONIBLES PARA LA REPLICACION Y LA REPARACION, LA SEGUNDA HIPOTESIS SE BASA EN LA OBSERVACION QUE LA INCORPORACION DE DUTP ES UN PROCESO CONTROLADO DURANTE LA REPLICACION Y PROPONEMOS QUE EL URACILO PUEDE TENER UN PAPEL ESPECIFICO EN PROCESOS DE SUPERVIVENCIA E INFECTIVIDAD EN TRYPANOSOMA, FINALMENTE EXPANDIREMOS LA CARACTERIZACION DE ENZIMAS DEL METABOLISMO DE NUCLEOTIDOS EXTENDIENDO NUESTROS ESTUDIOS A DOS PROTEINAS (I) EXAMINAREMOS POSIBLES CANDIDATOS RESPONSABLES DE LA DESAMINACION DE CITOSINA/CITIDINA Y (II) CARACTERIZAREMOS DOS ORTOLOGOS DE LA NUCLEOTIDASA SAMHD1, PROPONEMOS LA CARACTERIZACION DE ESTAS ENZIMAS CON EL FIN DE IDENTIFICAR POSIBLES DIFERENCIAS ESPECIE-ESPECIFICAS Y QUE TENGAN APLICABILIDAD EN EL DISEÑO DE INHIBIDORES SELECTIVOS,OBJETIVOS ESPECIFICOS INCLUYEN: 1,- ANALISIS DEL PAPEL DE LA TK EN LA HOMEOSTASIS DE NUCLEOTIDOS, Y EL MANTENIMIENTO DEL COCIENTE DUTP/DTTP Y EL ESTABLECIMIENTO DEL POTENCIAL DE LA TK COMO BLANCO DE ACCION DE FARMACOS, 2,- CARACTERIZACION DE LA REGULACION COORDINADA Y POSIBLES INTERACCIONES MOLECULARES ENTRE LA DUTPASA Y LA TK, 3,- ANALISIS DE LA REGULACION A LO LARGO DEL CICLO CELULAR DE LA TK Y SU PAPEL EN LA RESPUESTA A DAÑOS EN EL DNA, 4,-ESTABLECIMIENTO DE LA RELACION ENTRE URACILO, ROTURAS DE CADENA DOBLE Y LA FRECUENCIA DE VARIACION ANTIGENICA, 5,- ANALISIS DE LA DISTRIBUCION DE URACILO EN EL DNA TELOMERICO Y EN REGIONES SUJETAS A UNA ALTA TASA DE TRANSCRIPCION, PAPEL DE LA DUTPASA EN ESTA DISTRIBUCION, 6,-ESTABLECER EL PAPEL DEL OXIDO NITRICO Y EL ESTRES OXIDATIVO EN LA PRESENCIA DE URACILO EN TRYPANOSOMA, 7,- ESTABLECER CONDICIONES EN LOS QUE SE MODIFICA EL CONTENIDO DE URACILO EN DNA (DIVISION CELULAR, DIFERENCIACION ETC,), 8,- CARACTERIZACION DE ENZIMAS IMPLICADAS EN LA DESAMINACION DE DERIVADOS DE CITOSINA, ESTABLECER SU ESPECIFICIDAD DE SUSTRATO, LOCALIZACION INTRACELULAR Y PAPEL EN LA SUPERVIVENCIA CELULAR, 9,- EXPLORAR EL PAPEL EN LA HOMEOSTASIS DE NUCLEOTIDOS DE LOS ORTOLOGOS DE SAMHD1 EN TRYPANOSOMA BRUCEI, TRYPANOSOMA\ ENFERMEDADES OLVIDADAS\ METABOLISMO DE PIRIMIDINAS\ URACILO\ NUEVOS FÁRMACOS\ REPARACIÓN DE DNA ver más
01/01/2013
CSIC
266K€
Perfil tecnológico estimado

Línea de financiación: concedida

El organismo AGENCIA ESTATAL DE INVESTIGACIÓN notifico la concesión del proyecto el día 2013-01-01
Presupuesto El presupuesto total del proyecto asciende a 266K€
Líder del proyecto
AGENCIA ESTATAL CONSEJO SUPERIOR DE INVESTIGA... No se ha especificado una descripción o un objeto social para esta compañía.
Perfil tecnológico TRL 2-3 552M