Descripción del proyecto
LA CARACTERIZACION PROTEOMICA DEL REPLISOMA HA REVELADO NUEVAS CARACTERISTICAS DE LA CROMATINA NACIENTE, ENTRE ELLAS, SE HA DESCRITO LA EXISTENCIA DE UN MICROENTORNO RICO EN SUMO Y POBRE EN UBIQUITINA EN LAS HORQUILLAS DE REPLICACION, MIENTRAS LA CROMATINA MADURA PRESENTA EL PATRON OPUESTO, MULTIPLES AGENTES ENDOGENOS Y EXOGENOS BLOQUEAN EL AVANCE DE LAS HORQUILLAS DE REPLICACION, SUPONIENDO UN DESAFIO PARA LA COPIA DEL ADN Y ACTIVANDO LA RESPUESTA DE ESTRES REPLICATIVO (RSR) QUE ESTABILIZA ESTAS HORQUILLAS PARA COMPLETAR LA REPLICACION DEL ADN, COMO PARTE DE LA RSR, SE HA OBSERVADO UN AUMENTO GENERAL DE LA SUMOILACION Y SE HA IDENTIFICADO LA SUMOILACION DE MULTIPLES PROTEINAS DEL REPLISOMA, EN ESTA LINEA, SE HA PROPUESTO QUE LA SUMOILACION COLECTIVA DE PROTEINAS EN UNA VIA O COMPLEJO CONFIERE SOLIDEZ A RESPUESTAS BIOLOGICAS COMO LA RESPUESTA AL DAÑO AL ADN, SIN EMBARGO, LAS FUNCIONES DE LA SUMOILACION COLECTIVA DEL REPLISOMA NO HAN SIDO EXPLORADAS TODAVIA,EN ESTE CONTEXTO, PLANTEAMOS LA HIPOTESIS DE QUE LA SUMOILACION DEL REPLISOMA CONFIERE PROCESIVIDAD Y SOLIDEZ A LA REPLICACION DEL ADN, ASIMISMO, PROPONEMOS QUE LA SUMOILACION DE PROTEINAS DE REPLICACION EN LA RSR JUEGA UN PAPEL EN EL MANTENIMIENTO DE LA ESTABILIDAD GENOMICA, EN CONCRETO, A TRAVES DE LA PROTECCION DE LAS HORQUILLAS DE REPLICACION, EN ESTE PROYECTO PROPONEMOS UN ANALISIS BASICO DE LAS FUNCIONES DE SUMO DURANTE LA REPLICACION DEL ADN Y LA RSR COMO PRUEBA DE CONCEPTO DEL PAPEL DE SUMO PARA GARANTIZAR LA REPLICACION FIEL DEL ADN, EMPLEAREMOS DIFERENTES METODOS PARA DILUCIDAR EL PAPEL DE SUMO EN LA REPLICACION DEL ADN Y LA RSR, CENTRANDONOS EN LA PROTECCION DE LAS HORQUILLAS DE REPLICACION, A CONTINUACION, ANALIZAREMOS SI LA DEPLECION DE SUMO POTENCIA EL EFECTO CITOTOXICO DE LOS AGENTES QUE INDUCEN ESTRES REPLICATIVO,LA INESTABILIDAD GENOMICA ES UNA CARACTERISTICA ESENCIAL DEL CANCER, PUDIENDO APARECER COMO CONSECUENCIA DEL PROCESO DE TRANSFORMACION MALIGNA O SIENDO EL ORIGEN DE ESTA TRANSFORMACION, EN ESTE SENTIDO, MUTACIONES EN LA MAQUINARIA DE REPARACION DEL ADN POR RECOMBINACION HOMOLOGA (HR) SUBYACEN LA GENERACION DE UNA PARTE DE LOS TUMORES DE MAMA, OVARIO Y PANCREAS, UNA HR DEFECTIVA DA LUGAR A LA ACUMULACION DE ALTERACIONES GENOMICAS QUE CONDUCEN A LA TRANSFORMACION MALIGNA, RECIENTEMENTE SE HA DESCUBIERTO QUE VARIAS DE LAS PROTEINAS DE HR TAMBIEN PARTICIPAN EN LA RSR A TRAVES DE LA PROTECCION DE LAS HORQUILLAS DE REPLICACION Y ESTA FUNCION ES ESENCIAL PARA LAS CELULAS TRANSFORMADAS,LA RSR, Y EN ESPECIAL ATR Y CHK1, CONSTITUYE UNA DIANA MUY PROMETEDORA PARA EL TRATAMIENTO DE DIVERSOS TIPOS DE CANCER, DADAS LAS FUNCIONES DE LA HR EN LA PROTECCION DE LAS HORQUILLAS DE REPLICACION, SE HA PROPUESTO QUE LOS TUMORES DEFECTIVOS EN HR PUEDEN SER SUSCEPTIBLES A LOS INHIBIDORES DE LA RSR, TENIENDO EN CUENTA EL POSIBLE PAPEL DE LA SUMOILACION COLECTIVA DE LA HR EN LA RSR, NOS PLANTEAMOS EXPLORAR LA VIA DE SUMO COMO DIANA PARA EL TRATAMIENTO DE TUMORES CON MUTACIONES EN HR, EVALUAREMOS EL POTENCIAL DE LOS INHIBIDORES DE SUMO PARA INDUCIR LA MUERTE DE CELULAS TUMORALES CON MUTACIONES EN LA MAQUINARIA DE HR, ASI COMO EL EFECTO COMBINADO CON AGENTES QUE INDUCES ESTRES REPLICATIVO O BLOQUEAN LA RSR, EN RESUMEN, ESTE PROYECTO NOS PERMITIRA AVANZAR EN EL CONOCIMIENTO BASICO DE LA REGULACION DE LA REPLICACION DEL ADN Y LA RSR POR SUMO CON EL FIN DE EXPLORAR ESTA VIA COMO DIANA FRENTE AL CANCER Y, EN PARTICULAR, PARA EL TRATAMIENTO DE TUMORES CON MUTACIONES EN LA VIA DE HR SUMO\REPLICACIÓN DEL ADN\ESTRÉS REPLICATIVO\CÁNCER\RECOMBINACIÓN HOMÓLOGA