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PID2019-109569GB-I00

Financiado

PAPEL DE HERC1 COMO REGULADOR DE LA ACTIVIDAD SINAPTICA

HERC1 ES UNA PROTEINA QUE CONTIENE UN DOMINIO CARBOXILO E6AP (HECT) Y DOS DOMINIOS RLD, HECT PARTICIPA EN LA DEGRADACION PROTEOSOMICA Y ESTABILIZA TSC2, RLD1 REGULA GTPASAS DE BAJO PESO MOLECULAR, Y RLD2 PARTICIPA EN EL TRAFICO VE... ver más

01/01/2019

UPO

84K€

Presupuesto del proyecto: 84K€

Líder del proyecto

UNIVERSIDAD PABLO DE OLAVIDE, DE SEVILLA No se ha especificado una descripción o un objeto social para esta compañía.

Total investigadores 3

Financiación concedida El organismo AGENCIA ESTATAL DE INVESTIGACIÓN notifico la concesión del proyecto el día 2019-01-01

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Participantes

UPO

Lider

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Líder del proyecto

UNIVERSIDAD PABLO DE OLAVIDE, DE SEVILLA

Total investigadores 3

Presupuesto del proyecto 84K€

Descripción del proyecto HERC1 ES UNA PROTEINA QUE CONTIENE UN DOMINIO CARBOXILO E6AP (HECT) Y DOS DOMINIOS RLD, HECT PARTICIPA EN LA DEGRADACION PROTEOSOMICA Y ESTABILIZA TSC2, RLD1 REGULA GTPASAS DE BAJO PESO MOLECULAR, Y RLD2 PARTICIPA EN EL TRAFICO VESICULAR CITOPLASMATICO INTERACTUANDO CON CLATRINA, LAS MUTACIONES RECESIVAS HERC1 CAUSAN DISCAPACIDAD INTELECTUAL, EL RATON TAMBALEANTE (TBL), ES UNA MUTACION RECESIVA ESPONTANEA EN LA QUE LA SUSTITUCION GLY483GLU EN EL DOMINIO RLD1, CAUSA: SOBREPRODUCCION DE HERC1, DISMINUCION DE LA ACTIVIDAD DE MTOR1 Y MUERTE POR AUTOFAGIA DE LAS CELULAS DE PURKINJE, HEMOS DESCRITO MAS DAÑOS EN EL SISTEMA NERVIOSO DEL RATON TBL, COMO: DESREGULACION DE LA AUTOFAGIA EN NEURONAS DE PROYECCION; AUSENCIA DE APRENDIZAJE ASOCIATIVO, ALTERACIONES EN LA ESPINOGENESIS, DISMINUCION DE LA ENTRADA GLUTAMATERGICA Y AUSENCIA DE LTP EN LA AMIGDALA LATERAL; LESIONES SIMILARES LAS HEMOS ENCONTRADO TAMBIEN EN EL HIPOCAMPO (MS, EN PREPARACION); ALTERACION EN LA MADURACION MOTORA ASOCIADA A DISMINUCION DEL TAMAÑO DE LA PLACA MOTORA DE LA UNION NEUROMUSCULAR (NMJ), DECREMENTO DE LA LIBERACION EVOCADA DE NEUROTRANSMISOR Y DISMINUCION DEL POOL DE VESICULAS SINAPTICAS LISTAS PARA SU LIBERACION (RRP); Y, ALTERACIONES DE LA MIELINA CON RETRASO EN LA TRANSMISION DEL POTENCIAL DE ACCION Y ALTERACIONES CITOLOGICAS DE LA CELULAS DE SCHWANN DE LA NMJ, ASI, EL RATON TBL ES UN MODELO DE NEURODEGENERACION CUYO FENOTIPO MAS COMUN ES LA AFECTACION DE LAS SINAPSIS EXCITADORAS, EN EL PROYECTO ANTERIOR (BFU2015-64536-R), NUESTROS RESULTADOS (ENVIADO A SCIENTIFIC REPORTS) EVIDENCIAN QUE LA MUTACION TBL: DISMINUYE DEL NUMERO DE VESICULAS SINAPTICAS; DISMINUYE DEL TAMAÑO DE LA ZONA ACTIVA; DISREGULA LA ENDOCITOSIS MEDIADA POR CLATRINA Y LA AUTOFAGIA EN LA TERMINAL PRESINAPTICA, LA TINCION CON FM1-43 MUESTRA QUE TBL AFECTA LOS POOLES RRP Y RS, MIENTRAS QUE LAS VESICULAS DE RESERVA TIENEN UN NUMERO Y DISTRIBUCION NORMAL, ESTOS DATOS SUGIEREN QUE LA MUTACION PUEDE AFECTAR LAS PROTEINAS QUE PARTICIPAN EN EL CICLO DE LAS VESICULAS SINAPTICAS Y DE SU LIBERACION, Y QUE LA MUTACION TBL PODRIA SER UN MODELO UNICO PARA EL ESTUDIO DE ESTAS ALTERACIONES SINAPTICAS, ESTE PROYECTO TIENE COMO OBJETIVO GENERAL EL ESTUDIO DE LAS ALTERACIONES DE LAS DINAMICAS PRESINAPTICAS, EL ABORDAJE MULTIDISCIPLINARIO CON TECNICAS MORFOLOGICAS (ICC, TEM, HPF Y FM1-43), BIOFISICAS (PATCH-CLAMP Y PINZAS MAGNETICAS) Y MOLECULARES (INFECCION CON LENTIVIRUS PARA BLOQUEAR LA EXPRESION DE HERC1, WB, RT-PCR), PERMITIRA REVELAR LA ACCION EXACTA DE TBL EN LA HOMEOSTASIS PRESINAPTICA, NUESTROS OBJETIVOS ESPECIFICOS SON: 1, EL ESTUDIO DEL EFECTO DE LA MUTACION DE HERC1 EN LAS VIAS DE RECICLADO DE LAS VESICULAS SINAPTICAS Y DE LAS PROTEINAS DE LA ZONA ACTIVA, 2, EFECTO DE LA MUTACION TBL EN LOS ASTROCITOS, LOS ASTROCITOS MODULAN LA ACTIVIDAD SINAPTICA NORMAL Y PARTICIPAN EN PROCESOS NEURODEGENERATIVOS; CURIOSAMENTE, NO EXISTEN DATOS SOBRE LAS POSIBLES ALTERACIONES QUE TBL PUEDE INDUCIR EN LOS ASTROCITOS, Y DE COMO ESA POSIBLE ALTERACION PODRIA INFLUIR LA ESPINOGENESIS DENDRITICA DEFECTUOSA Y/O EL DESBALANCE DE LAS ENTRADAS EXCITADORAS ENCONTRADAS EN EL RATON TBL, 3, ESTUDIAR, EN CELULAS CROMAFINES Y ASTROCITOS (CONTROL Y TBL), EL PAPEL QUE JUEGAN LA PROTEINA SINAPTICA SYT-1 Y LAS FUERZAS MOLECULARES QUE SUBYACEN DURANTE LA FORMACION DEL PORO DE FUSION PARA PROFUNDIZAR EN EL CONOCIMIENTO DE LA EXOCITOSIS Y SUS ALTERACIONES, SINAPSIS\AUTOFAGIA\EXOCITOSIS\NEURODEGENERACION\HERC1

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