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PID2020-117467RB-I00

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NUEVAS RUTAS EPIGENETICAS Y EXTRACELULARES IMPLICADAS EN LA SEÑALIZACION MEDIADA...

NUEVAS RUTAS EPIGENETICAS Y EXTRACELULARES IMPLICADAS EN LA SEÑALIZACION MEDIADA POR GAGS EN ENFERMEDADES RARAS LOS GLICOSAMINOGLICANOS (GAG) SON UN CONJUNTO DE POLISACARIDOS (HEPARAN, DERMATAN Y CONDROITIN SULFATOS, HEPARINA, KERATAN SULFATO Y ACIDO HIARULONICO) QUE ESTAN ASOCIADOS A DETERMINADAS PROTEINAS, FORMANDO ASI LOS PROTEOGLICANOS.... ver más

01/01/2020

UNEX

184K€

Presupuesto del proyecto: 184K€

Líder del proyecto

UNIVERSIDAD DE EXTREMADURA No se ha especificado una descripción o un objeto social para esta compañía.

Total investigadores 803

Fecha límite participación Sin fecha límite de participación.

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Líder del proyecto

UNIVERSIDAD DE EXTREMADURA No se ha especificado una descripción o un objeto social para esta compañía.

Total investigadores 803

Presupuesto del proyecto 184K€

Fecha límite de participación Sin fecha límite de participación.

Descripción del proyecto LOS GLICOSAMINOGLICANOS (GAG) SON UN CONJUNTO DE POLISACARIDOS (HEPARAN, DERMATAN Y CONDROITIN SULFATOS, HEPARINA, KERATAN SULFATO Y ACIDO HIARULONICO) QUE ESTAN ASOCIADOS A DETERMINADAS PROTEINAS, FORMANDO ASI LOS PROTEOGLICANOS. ESTOS COMPLEJOS PROTEINAS-GAG ESTAN LOCALIZADOS NORMALMENTE EN LA MEMBRANA PLASMATICA Y EN LA MATRIZ EXTRACELULAR. SU FUNCION ESTA RELACIONADA CON LA INTERACCION CON DETERMINADOS FACTORES DE CRECIMIENTO, RECEPTORES DE MEMBRANA O FIBRAS EXTRACELULARES COMO EL COLAGENO. ESTAS INTERACCIONES ACTIVAN O REPRIMEN LA ACTIVIDAD DE LAS PROTEINAS, REGULANDO ASI MULTIPLES RUTAS DE SEÑALIZACION COMO FGF2, TFGß O BMPS IMPLICADAS EN ADHESION, PROLIFERACION Y DIFERENCIACION CELULAR. ADEMAS, LAS MUCOPOLISACARIDOSIS (MPS) SON UN GRUPO DE ENFERMEDADES GENETICAS RARAS QUE SE CARACTERIZAN POR SU INCAPACIDAD DE DEGRADAR GAGS ESPECIFICOS, DANDO LUGAR A LA ACUMULACION DE ESTOS COMPUESTOS Y A UNA DISFUNCION LISOSOMAL, PROVOCANDO DEFECTOS EN HUESO, CARTILAGO, CEREBRO, CORAZON O HIGADO. EN ESTE PROYECTO, SE PROPONE ESTUDIAR LA SEÑALIZACION DE GAG PARA ENTENDER MEJOR LA PATOGENESIS DE MPS. EN EL PRIMER OBJETIVO, SE CARACTERIZARAN TRES DIFERENTES RUTAS DURANTE LA SEÑALIZACION DE GAGS. (I) SE ESTUDIARA LA RELACION ENTRE LA RUTA DE MICRORNAS Y LA SEÑALIZACION POR GAGS. HEMOS OBSERVADO QUE LOS NIVELES DE MIRNAS (ESPECIFICAMENTE MIR-506 ENTRE OTROS) PUEDE ESTAR ALTERADO EN MUESTRAS CON SOBRE-PRESENCIA DE DERMATAN SULFATO DEBIDO A LA SOBREEXPRESION DE LA RNASA DICER, UN FACTOR CLAVE EN LA BIOGENESIS DE MICRORNAS. YA QUE DICER Y LOS MIRNAS SE HAN DESCRITO RECIENTEMENTE COMO PRESENTES EN EXOSOMAS, ANALIZAREMOS SI ESTAS VESICULAS EXTRACELULARES SON RELEVANTES DURANTE LA SEÑALIZACION POR GAGS Y EL PAPEL DE DICER EN ESTA. (II) ANALIZAREMOS EL PAPEL DE LAS HISTONAS DEACETILASAS DURANTE LA RESPUESTA TRANSCRIPCIONAL PROVOCADA POR GAGS. NUESTROS DATOS PRELIMINARES A PARTIR DE RNASEQ INDICAN QUE, LA RESPUESTA A DERMATAN SULFATO ESTA PARCIALMENTE MEDIADA POR HDACS, CON GENES DIANA COMO FGF2 O CTGF. USANDO TECNICAS EPIGENOMICAS, DISEÑAREMOS EXPERIMENTOS QUE CLARIFIQUEN ESTA RUTA, INCLUYENDO LOS FACTORES DE TRANSCRIPCION LIGADOS A ESTE PROCESO. (III) EVALUAREMOS EL PAPEL DE APELINA DURANTE LA SEÑALIZACION DE GAGS. NUESTROS DATOS PRELIMINARES MUESTRAN COMO APELINA SE ACTIVA DURANTE LA SEÑALIZACION MEDIADA POR HEPARAN SULFATO, UN PAPEL PREVIAMENTE DESCONOCIDO DE ESTE PEPTIDO CON FUNCIONES PROMINENTES EN DESARROLLO DEL CORAZON O METABOLISMO HEPATICO Y LIPIDICO. PROPONEMOS DESCRIBIR ESTA RUTA MOLECULAR, INCLUIDO EL PAPEL DE LOS PROTEOGLICANOS Y LA RESPUESTA MOLECULAR DISPARADA POR APELINA. EN ESTE PRIMER OBJETIVO, USAREMOS FIBROBLASTOS DE BIOPSIAS DE PIEL DE INDIVIDUOS SANOS Y PACIENTES QUE PRESENTAN MPS COMO UNO DE LOS MODELOS DE ESTUDIO FACIL DE USAR Y POR LA CONEXION DE ESTE TIPO CELULAR CON EL TEJIDO CONECTIVO. SIN EMBARGO, ES EVIDENTE QUE EN EL ESTUDIO DE MPS SE REQUIERE MODELOS CELULARES Y DE TEJIDOS MAS COMPLEJOS YA QUE LOS PACIENTES POSEEN DEFECTOS EN VARIOS TEJIDOS. POR ELLO, EN EL SEGUNDO OBJETIVO PROPONEMOS GENERAR UN REPOSITORIO DE CELULAS MADRE PLURIPOTENTES INDUCIDAS (IPS) DE PACIENTES MPS Y CONTROLES QUE SERAN USADAS PARA DIFERENCIARLAS A TEJIDOS ESPECIFICOS DE INTERES. DIFERENCIAREMOS CARDIOMIOCITOS Y CELULAS MESENQUIMALES DERIVADOS DE IPS PARA ANALIZAR TANTO LOS FENOTIPOS EN EL TEJIDO CARDIACO Y OSEO PRESENTE EN ESTOS PACIENTES. EVALUAREMOS LOS RESULTADOS DE APELINA Y DICER/HDACS OBTENIDOS EN EL OBJETIVO 1 PARA VER SU PAPEL EN MPS. PS\MUCOPOLISACARIDOSIS\ENFERMEDADES RARAS\EPIGENETICA\GLICOAMINOGLICANOS

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