Descripción del proyecto
C3G ES UN FACTOR ACTIVADOR DEL INTERCAMBIO DE NUCLEOTIDOS DE GUANINA (GEF) DE RAP1 Y OTROS MIEMBROS DE LA FAMILIA RAS, SIN EMBARGO, ALGUNAS DE SUS ACCIONES NO ESTAN MEDIADAS POR SU ACTIVIDAD GEF, SINO POR SUS INTERACCIONES CON OTRAS PROTEINAS, NUESTRO GRUPO COORDINADO Y OTROS HAN DEMOSTRADO QUE C3G ESTA IMPLICADO EN LA REGULACION DE LA PROLIFERACION, DIFERENCIACION, APOPTOSIS, ADHESION Y MIGRACION, NOSOTROS TAMBIEN ENCONTRAMOS QUE HAY UNA INTERACCION FUNCIONAL ENTRE C3G Y P38AMAPK QUE CONTROLA ALGUNOS DE ESTOS PROCESOS COMO LA APOPTOSIS, ADEMAS, HEMOS VISTO QUE C3G INHIBE LA MIGRACION Y LA INVASION A TRAVES DE LA REGULACION NEGATIVA DE LA ACTIVIDAD DE P38A EN MEFS Y CELULAS CANCER COLORRECTAL (CRC) (PRIEGO ET AL,, 2016), MIENTRAS QUE TANTO C3G COMO P38A PROMUEVEN EL CRECIMIENTO TUMORAL DE CRC DE FORMA INDEPENDIENTE, A SU VEZ, DATOS DERIVADOS DE NUESTRO PROYECTO ACTUAL TAMBIEN INDICAN QUE C3G TIENE UNA FUNCION SIMILAR EN MIGRACION E INVASION EN LAS CELULAS DE CARCINOMA HEPATOCELULAR (HCC) (SEQUERA ET AL, SUBMITTED) Y GLIOBLASTOMA (GB), C3G TAMBIEN ACTIVA IN VITRO E IN VIVO EL CRECIMIENTO TUMORAL DE HCC (SEQUERA ET AL, ENVIADO A PUNLICAR), ADEMAS, UN ANALISIS PROTEOMICO LLEVADO A CABO EN EL PROYECTO ACTUAL REVELO LA EXISTENCIA DE CAMBIOS EN LA EXPRESION DE PROTEINAS IMPLICADAS EN LA GLUCOLISIS EN LAS CELULAS DE GB CON SILENCIAMIENTO DE C3G RESPECTO A LAS WT, A SU VEZ, DATOS PRELIMINARES RECIENTES SUGIEREN QUE C3G ESTE IMPLICADA EN LA REPROGRAMACION METABOLICA EN GB Y REGULA LA EXPRESION DE PROTEINAS QUE PARTICIPAN EN EL TRAFICO CELULAR, INCLUYENDO EL QUE SE PRODUCE DURANTE LA INVASION, ADICIONALMENTE, HEMOS VISTO QUE HAY UN DEFECTO EN EL RECICLAJE DE EGFR EN LAS CELULAS DE GB CON SILENCIAMIENTO DE C3G EN RESPUESTA A EGF, POR TANTO, NUESTRO PRIMER OBJETIVO DEL SUBPROYECTO 2 SERA LA CARACTERIZACION DE LA FUNCION DE C3G EN LA REPROGRAMACION DEL METABOLISMO QUE SE PRODUCE DURANTE LA PROGRESION DEL GB Y HCC (A TRAVES DE ANALISIS METABOLOMICOS, PROTEOMICOS Y TRANSCRIPTOMICOS), ASI COMO EN EL CONTROL DEL TRAFICO VESICULAR QUE OCURRE DURANTE LA FORMACION DE LOS INVADOPODIOS EN EL PROCESO DE INVASION,NOSOTROS TAMBIEN HEMOS VISTO QUE C3G TIENE UNA ALTA EXPRESION EN HEPATOCITOS EMBRIONARIOS, PERO NO EN ADULTOS, Y SE RE-EXPRESA EN CELULAS DE HCC, ADEMAS, NUESTROS DATOS PRELIMINARES INDICAN QUE EN EL HIGADO SE EXPRESAN VARIAS ISOFORMAS DE C3G DE BAJO PESO MOLECULAR, LAS CUALES, PRESENTAN CAMBIOS A LO LARGO DEL DESARROLLO EMBRIONARIO Y POSTNATAL, POR TODO ESTO, EN EL OBJETIVO 2 DE ESTE SUBPROYECTO ANALIZAREMOS EL PAPEL QUE JUEGA C3G IN VIVO EN LOS HEPATOCITOS BAJO CONDICIONES FISIOLOGICAS (DESARROLLO) Y DURANTE EL DESARROLLO DE HCC UTILIZANDO RATONES CON DEFICIENCIA ESPECIFICA DE C3G EN LOS HEPATOCITOS,POR OTRO LADO, LOS DATOS DE NUESTRO PROYECTO ACTUAL DERIVADOS DE LOS ESTUDIOS REALIZADOS CON LOS DOS MODELOS DE RATONES TRANSGENICOS DE C3G EN PLAQUETAS (CON EXPRESION DE C3G COMPLETA Y C3G CON DELECION EN EL DOMINIO CATALITICO GEF) INDICAN QUE LA PROTEINA C3G PALQUETARIA COMPLETA PROTEGE DEL DAÑO CRONICO HEPATICO, POR ELLO, EN EL OBJETIVO 3 DE ESTE SUBPROYECTO HAREMOS UNA CARACTERIZACION COMPLETA DE LA FUNCION DEL C3G PLAQUETARIO EN EL DAÑO CRONICO HEPATICO (INDUCIDO POR CCL4) UTILIZANDO UN MODELO DE RATON QUE CARECE DE C3G EN LOS MEGACARIOCITOS Y PLAQUETAS, C3G\HEPATOCARCINOMA\GLIOBLASTOMA\PATOFISIOLOGIA HEPATICA\PLAQUETAS\METABOLISMO\INVASION\DAÑO HEPATICO