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BFU2015-66401-R

Financiado
NUEVAS FUNCIONES DE ACSL3, CAV1 Y COLESTEROL EN EL RETICULO ENDOPLASMICO: SENSOR...
NUEVAS FUNCIONES DE ACSL3, CAV1 Y COLESTEROL EN EL RETICULO ENDOPLASMICO: SENSORES HOMEOSTATICOS QUE DETERMINAN LA SUPERVIVENCIA O LA MUERTE DE LAS CELULAS. EL RETICULO ENDOPLASMICO (ER) ES UN SISTEMA CONTINUO DE MEMBRANAS ORGANIZADO EN DOMINIOS ESPECIALIZADOS EN DIVERSAS FUNCIONES, EL ER PARTICIPA SIMULTANEAMENTE EN LA SINTESIS DE PROTEINAS, CONTROL DE CALIDAD, Y EN LA SECRECION DE P... EL RETICULO ENDOPLASMICO (ER) ES UN SISTEMA CONTINUO DE MEMBRANAS ORGANIZADO EN DOMINIOS ESPECIALIZADOS EN DIVERSAS FUNCIONES, EL ER PARTICIPA SIMULTANEAMENTE EN LA SINTESIS DE PROTEINAS, CONTROL DE CALIDAD, Y EN LA SECRECION DE PROTEINAS Y LIPIDOS, NUMEROSOS FACTORES EXTRACELULARES - COMO LAS CITOQUINAS INFLAMATORIAS- O LAS FLUCTUACIONES HOMEOSTATICAS EXISTENTES EN PROCESOS INTRACELULARES - COMO UN EXCESO DE ACIDOS GRASOS, COLESTEROL O GLUCOSA – PERTURBAN EL PLEGAMIENTO DE PROTEINAS Y CAUSAN EL ESTRES DEL ER, COMO CONSECUENCIA, LAS CELULAS EUCARIOTAS HAN DESARROLLADO SOFISTICADOS MECANISMOS DE ADAPTACION QUE AL DETERMINAR EL ESTADO GENERAL DE PLEGAMIENTO DE PROTEINAS DIAGNOSTICAN EL ESTADO GENERAL DE LA HOMEOSTASIS CELULAR, CUATRO DOMINIOS DEL ER PARTICIPAN SIMULTANEAMENTE EN ESTA RESPUESTA: CUERPOS LIPIDICOS (LD), LA RESPUESTA A PROTEINAS MAL PLEGADAS (UPR), LA DEGRADACION ASOCIADA AL ER (ERAD) Y LAS MEMBRANAS ASOCIADAS A MITOCONDRIAS (MAM), LA ACCION COORDINADA DE ESTOS DOMINIOS DESENCADENA UNA RESPUESTA ADAPTATIVA QUE ALIVIA EL ESTRES METABOLICO, OXIDATIVO, O INFLAMATORIO, SIN EMBARGO, SI EL ESTRES PERSISTE, POR EJEMPLO DURANTE EL ESTRES CRONICO DEL ER, ESTAS VIAS DESEMBOCAN EN LA MUERTE CELULAR POR APOPTOSIS, DE HECHO, EL ESTRES CRONICO DEL ER SUBYACE EN LA APARICION Y PROGRESION DE ENFERMEDADES METABOLICAS, NEURODEGENERATIVAS E INFLAMATORIAS O DEL CANCER, EXTENDIENDO NUESTRAS LINEAS DE INVESTIGACION Y BASANDONOS EN RESULTADOS PRELIMINARES SOLIDOS, PROPONEMOS UN ESTUDIO INTEGRADO PARA CARACTERIZAR EL PAPEL DE LA ACIL-COA SINTETASA 3 (ACSL3), LA CAVEOLINA 1 (CAV1) Y EL COLESTEROL EN EL CORRECTO FUNCIONAMIENTO DE ESTOS DOMINIOS, RECIENTEMENTE DEMOSTRAMOS QUE ACSL3 ES ESENCIAL PARA EL ALMACENAJE DE ACIDOS GRASOS EN LDS, LAS CELULAS QUE CARECEN DE LDS TIENEN UNA MARCADA SENSIBILIDAD A LA LIPOTOXICIDAD CAUSADA POR ACIDOS GRASOS, TAMBIEN DEMOSTRAMOS QUE LA CAV1 REGULA LA DISTRIBUCION INTRACELULAR DE COLESTEROL Y QUE EN AUSENCIA DE ESTA PROTEINA EL COLESTEROL ACUMULADO EN LAS MEMBRANAS DE ALGUNOS ORGANULOS PROVOCA ESTRES OXIDATIVO Y MUERTE CELULAR, AHORA, UTILIZANDO ENFOQUES EXPERIMENTALES ESPECIFICOS, CARACTERIZAREMOS EL FUNCIONAMIENTO DE ESTOS DOMINIOS EN RATONES Y CELULAS DEFICIENTES DE ACSL3 O CAV1, EL ESTRES DEL ER SERA PROVOCADO PERTURBANDO EL PLEGAMIENTO DE PROTEINAS O MEDIANTE UN AUMENTO DE LOS NIVELES INTRACELULARES DE COLESTEROL, ADEMAS, SE UTILIZARAN MODELOS FISIOLOGICAMENTE RELEVANTES DE ESTEATOHEPATITIS Y NEURODEGENERACION PARA CARACTERIZAR LA PARTICIPACION DE ESTOS DOMINIOS DURANTE EL DESARROLLO DE LA ENFERMEDAD, SE ADMINISTRARAN CHAPERONES QUIMICOS, ACTUALMENTE EN ENSAYOS CLINICOS, PARA ALIVIAR EL ESTRES DEL ER Y LA VIABILIDAD CELULAR Y LA PROGRESION DE LA ENFERMEDAD SERAN RE-EVALUADOS, ADEMAS, LOS COMPLEJOS PROTEICOS FORMADOS POR ACSL3 Y CAV1 SERAN CARACTERIZADOS PARA OBTENER DETALLES DE LA MECANICA DEL PROCESO E IDENTIFICAR NUEVOS CANDIDATOS DE ESTUDIO, POR ULTIMO, EVALUAREMOS LA POSIBILIDAD QUE LAS MUTACIONES DE CAV QUE NATURALMENTE OCURREN EN HUMANOS – CAVEOLINOPATIAS (ORPHA207078)- CAUSEN LA ENFERMEDAD POR UN MAL FUNCIONAMIENTO DEL ER, Y SI ESTE FUERA EL CASO, EVALUAREMOS EL EFECTO TERAPEUTICO DE LOS CHAPERONES QUIMICOS, EN CONCLUSION, PROPONEMOS UN PROYECTO INTEGRADO QUE AUNQUE CENTRADO EN EL PAPEL DE ACSL3 Y CAV1 EN LA RESPUESTA CELULAR AL ESTRES DEL ER, ESTA CONCEBIDO Y DISEÑADO PARA COMPRENDER LAS BASES CELULARES E IDENTIFICAR NUEVAS DIANAS TERAPEUTICAS DE ENFERMEDADES HUMANAS EXTREMADAMENTE COMUNES, RETÍCULO ENDOPLÁSMICO\CUERPOS LIPÍDICOS\COLESTEROL\CAVEOLINA\ACIL-COA SINTETASA\ESTRÉS CELULAR\LIPOTOXICIDAD\HÍGADO ver más
01/01/2015
CONSORCI INSTITUT...
315K€
Perfil tecnológico estimado

Línea de financiación: concedida

El organismo AGENCIA ESTATAL DE INVESTIGACIÓN notifico la concesión del proyecto el día 2015-01-01
Presupuesto El presupuesto total del proyecto asciende a 315K€
Líder del proyecto
CONSORCI INSTITUT D INVESTIGACIONS BIOMEDIQUE... Otra investigación y desarrollo experimental en ciencias naturales y técnicas organismos publicos
Perfil tecnológico TRL 4-5 50K