Innovating Works

SAF2017-88390-R

Financiado
NUEVAS ACTIVIDADES DEL REGULADOR AUTOFAGICO ATG16L1 Y SU RELEVANCIA EN PATOLOGIA
LA AUTOFAGIA ES UN PROCESO DEGRADATIVO QUE MANTIENE LA HOMEOSTASIS CELULAR EN RESPUESTA A AGRESIONES AMBIENTALES O DAÑO INTRACELULAR, A JUZGAR POR LOS FENOTIPOS OBSERVADOS EN ANIMALES DEFICIENTES EN PROTEINAS DE LA MAQUINARIA AUTO... LA AUTOFAGIA ES UN PROCESO DEGRADATIVO QUE MANTIENE LA HOMEOSTASIS CELULAR EN RESPUESTA A AGRESIONES AMBIENTALES O DAÑO INTRACELULAR, A JUZGAR POR LOS FENOTIPOS OBSERVADOS EN ANIMALES DEFICIENTES EN PROTEINAS DE LA MAQUINARIA AUTOFAGICA (ATGS), LA AUTOFAGIA JUEGA UN PAPEL IMPORTANTE EN LA PREVENCION DE DIVERSAS PATOLOGIAS, SUGIRIENDO QUE SU MODULACION PODRIA SER TERAPEUTICAMENTE UTIL, SIN EMBARGO, RECIENTEMENTE SE HAN DESCRITO DIFERENTES ACTIVIDADES EN LAS QUE LAS PROTEINAS ATG FUNCIONAN DE FORMAS NO CONVENCIONALES EN PROCESOS ALTERNATIVOS A LA RUTA AUTOFAGICA CANONICA, LA CONTRIBUCION DE ESAS FUNCIONES ATIPICAS A LA PREVENCION DE LOS FENOTIPOS PATOLOGICOS QUE SURGEN EN AUSENCIA DE ATGS (Y POR TANTO SU POTENCIAL VALOR TERAPEUTICO) ES DESCONOCIDA,ATG16L1 ES UN EFECTOR AUTOFAGICO QUE PROMUEVE LA FORMACION DE LOS AUTOFAGOSOMAS FACILITANDO LA LIPIDACION DE ATG8/LC3 Y SU ANCLAJE A LA MEMBRANA DEL INCIPIENTE AUTOFAGOSOMA, UN POLIMORFISMO CODIFICANTE DE ATG16L1 (T300A; RS2241880) INCREMENTA EL RIESGO DE SUFRIR DIVERSAS PATOLOGIAS, Y NUESTRO GRUPO HA MOSTRADO QUE, EN LUGAR DE ALTERAR LA AUTOFAGIA CONVENCIONAL, ESTE ALELO INHIBE LA ACTIVIDAD DEL DOMINIO C-TERMINAL DE ATG16L1 QUE CONTIENE REPETICIONES WD40 (WDD) Y ES INNECESARIO PARA LA RUTA AUTOFAGICA CANONICA, HEMOS VISTO QUE ESTE DOMINIO ES RECONOCIDO POR UN NUEVO MOTIVO AMINOACIDICO PRESENTE EN LA REGION INTRACELULAR DE LA MOLECULA TRANSMEMBRANA TMEM59, PROVOCANDO EL MARCAJE NO CONVENCIONAL DE SUS PROPIOS ENDOSOMAS CON LC3, UN TRAFICO MAS RAPIDO HACIA EL COMPARTIMENTO LISOSOMAL, Y UNA MEJOR RESPUESTA AUTOFAGICA CONTRA LA INFECCION BACTERIANA (XENOFAGIA), TODOS ESTOS PROCESOS SON ALTERADOS POR LA MUTACION T300A A TRAVES DE LA INHIBICION DE LA INTERACCION ENTRE TMEM59 Y EL WDD, MIENTRAS QUE LA AUTOFAGIA CANONICA PERMANECE INALTERADA, POR TANTO, AL MENOS EN EL CASO DE ATG16L1, SON PRECISAMENTE LAS ACTIVIDADES ATIPICAS PROMOVIDAS POR EL WDD LAS QUE SE VEN ALTERADAS POR EL ALELO PATOLOGICO, INDICANDO QUE LA CARACTERIZACION DE ESTAS FUNCIONES ES IMPORTANTE PARA ENTENDER CON CLARIDAD COMO ATG16L1 PREVIENE LA ENFERMEDAD,EN ESTE PROYECTO SE PROPONE IDENTIFICAR NUEVAS ACTIVIDADES NO CONVENCIONALES DE ATG16L1 Y EXPLORAR SU PAPEL EN PATOLOGIA DESDE TRES PERSPECTIVAS DIFERENTES, PRIMERO, A TRAVES DE BUSQUEDAS BIOINFORMATICAS CON EL MOTIVO DE UNION AL WDD HEMOS IDENTIFICADO RECEPTORES DE CITOQUINAS QUE PRESENTAN ESTE ELEMENTO EN LA REGION CITOPLASMATICA, SUGIRIENDO QUE SU TRAFICO INTRACELULAR Y/O SEÑALIZACION PODRIAN SER REGULADOS POR ATG16L1 Y ALTERADOS POR EL ALELO A300, EVALUAREMOS ESTAS IDEAS UTILIZANDO SISTEMAS CELULARES MANIPULADOS PARA QUE EXPRESEN LOS ALELOS Y RECEPTORES RELEVANTES, SEGUNDO, EN ESTUDIOS PROTEOMICOS HEMOS IDENTIFICADO EL EDITOR DE UBIQUITINA A20 COMO UNA PROTEINA QUE SE UNE AL WDD, PROPONEMOS CARACTERIZAR EL IMPACTO FUNCIONAL DE ESTA INTERACCION COMO UN POSIBLE PARADIGMA DE ACTIVIDADES DE ATG16L1 QUE NO IMPLICAN UNA ACCION AUTOFAGICA SOBRE MEMBRANAS CELULARES, TERCERO, ANALIZAREMOS LA FUNCION FISIOLOGICA DE TMEM59 COMO EL UNICO ACTIVADOR ESTABLECIDO DEL WDD, UTILIZAREMOS RATONES DEFICIENTES EN TMEM59 PARA EXPLORAR UN POSIBLE PAPEL DE LA PROTEINA EN HOMEOSTASIS INTESTINAL, BAJO LA HIPOTESIS DE QUE UNA DEFICIENTE XENOFAGIA MEDIADA POR TMEM59 PODRIA EXPLICAR PARTE DE LAS DISFUNCIONES INTESTINALES CAUSADAS POR EL ALELO A300, ESPERAMOS QUE ESTOS ESTUDIOS PERMITAN IDENTIFICAR NUEVAS ACTIVIDADES NO CONVENCIONALES DE ATG16L1 Y REVELAR SU IMPACTO EN PATOLOGIA HUMANA, AUTOFAGIA\ATG16L1\TRANSDUCCIÓN DE SEÑALES\XENOFAGIA\ALELOS DE RIESGO\INFECCIÓN BACTERIANA\INFLAMACIÓN\PATOLOGÍA HUMANA ver más
01/01/2017
CSIC
206K€
Perfil tecnológico estimado

Línea de financiación: concedida

El organismo AGENCIA ESTATAL DE INVESTIGACIÓN notifico la concesión del proyecto el día 2017-01-01
Presupuesto El presupuesto total del proyecto asciende a 206K€
Líder del proyecto
AGENCIA ESTATAL CONSEJO SUPERIOR DE INVESTIGA... No se ha especificado una descripción o un objeto social para esta compañía.
Perfil tecnológico TRL 2-3 552M