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PID2019-109421RB-I00

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NOTCH3 Y NOTCH4, DOS RECEPTORES NOTCH CON UNA NUEVO PAPEL EN EL CONTROL DE LA ACTIVACION DE LOS MACROFAGOS Y LA INFLAMACION LA INFLAMACION ES UN MECANISMO DE DEFENSA ESENCIAL CONTRA LA INFECCION Y EL DAÑO TISULAR, ORQUESTADO POR LAS CELULAS DEL SISTEMA INMUNE INNATO, SOBRE TODO LOS MACROFAGOS, SIN EMBARGO, UNA INFLAMACION EXCESIVA O CRONICA PUEDE PROVO... ver más

01/01/2019

UCLM

121K€

Presupuesto del proyecto: 121K€

Líder del proyecto

UNIVERSIDAD DE CASTILLA-LA MANCHA No se ha especificado una descripción o un objeto social para esta compañía.

Total investigadores 2591

Fecha límite participación Sin fecha límite de participación.

Financiación concedida El organismo AGENCIA ESTATAL DE INVESTIGACIÓN notifico la concesión del proyecto el día 2019-01-01 No tenemos la información de la convocatoria

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UCLM

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Líder del proyecto

UNIVERSIDAD DE CASTILLA-LA MANCHA No se ha especificado una descripción o un objeto social para esta compañía.

Total investigadores 2591

Presupuesto del proyecto 121K€

Fecha límite de participación Sin fecha límite de participación.

Descripción del proyecto LA INFLAMACION ES UN MECANISMO DE DEFENSA ESENCIAL CONTRA LA INFECCION Y EL DAÑO TISULAR, ORQUESTADO POR LAS CELULAS DEL SISTEMA INMUNE INNATO, SOBRE TODO LOS MACROFAGOS, SIN EMBARGO, UNA INFLAMACION EXCESIVA O CRONICA PUEDE PROVOCAR DAÑO TISULAR IRREVERSIBLE Y SER EL ORIGEN DE MULTIPLES PATOLOGIAS CRONICAS COMO LA ARTRITIS REUMATOIDE, LA ENFERMEDAD OBSTRUCTIVA PULMONAR, LA ATEROSCLEROSIS O DE ENFERMEDADES METABOLICAS QUE AFECTAN A MILLONES DE PERSONAS, NUESTRO GRUPO HA MOSTRADO A LO LARGO DE UNA DECADA EL PAPEL QUE EL RECEPTOR NOTCH1 DESEMPEÑA EN LA ACTIVACION DE LOS MACROFAGOS Y EN LA INFLAMACION (MONSALVE, J, IMMUNOL, 2006, 2009), (GONZALEZ, EUR, J, IMMUNOL, 2015), DESCRIBIMOS POR PRIMERA VEZ QUE LA AUSENCIA DE NOTCH1 EN CELULAS MIELOIDES MURINAS ATENUABA EL DESARROLLO DE UNA ENCEFALOMIELITIS AUTOINMUNE EXPERIMENTAL, AFECTANDO A LA ACTIVACION DE LAS CELULAS TH1 Y TH17, MOSTRANDO UN PAPEL PROINFLAMATORIO DE NOTCH1 (FERNANDEZ, EUR, J, IMMUNOL, 2017), TAMBIEN HEMOS IDENTIFICADO ALGUNOS GENES DIANA DE NOTCH1 COMO LA TETRASPANINA 33, QUE FAVORECE LA ACTIVACION DEL MACROFAGO, YA QUE AUMENTA LA EXPRESION DE NOTCH1 EN UN BUCLE DE RETROALIMENTACION POSITIVA Y QUE PODRIA CONSTITUIR UNA BUENA DIANA TERAPEUTICA EN EL CONTROL DE LA INFLAMACION (RUIZ-GARCIA, J, IMMUNOL, 2016),SE HAN DESCRITO NUEVAS INTERACCIONES ENTRE LOS RECEPTORES NOTCH, ESPECIALMENTE ENTRE NOTCH1 Y NOTCH3 Y NOTCH4, EL USO DE ARN DE INTERFERENCIA Y EL DESARROLLO DE NUEVOS ANTICUERPOS QUE RECONOCEN LOS RECEPTORES NOTCH3 Y NOTCH4 DURANTE LOS ULTIMOS AÑOS, NOS HA PERMITIDO OBSERVAR QUE AMBOS RECEPTORES TAMBIEN ESTAN IMPLICADOS EN LA ACTIVACION DE LOS MACROFAGOS, EL OBJETIVO DE ESTE PROYECTO ES ANALIZAR LA ACTIVIDAD QUE NOTCH3 Y NOTCH4 DESEMPEÑAN EN EL CONTEXTO DE LA INFLAMACION, NUESTROS RESULTADOS PRELIMINARES INDICAN QUE NOTCH3 ES UN IMPORTANTE ACTIVADOR DE NFKB, UN FACTOR DE TRANSCRIPCION CLAVE EN INFLAMACION, NUESTRA HIPOTESIS ES QUE NOTCH3, A TRAVES DE LA ACTIVACION DE NFKB, ES CAPAZ DE ACTIVAR LA SEÑALIZACION TEMPRANA DE LOS RECEPTORES TOLL ANTES DE QUE LA EXPRESION DE NOTCH1 SEA EVIDENTE, Y DE ESTA FORMA PODRIA SER UNA IMPORTANTE DIANA EN EL CONTROL DE LA INFLAMACION, PRETENDEMOS ANALIZAR SU FUNCION EN ESTE PROCESO UTILIZANDO MODELOS CELULARES, ANIMALES NOTCH3-/- Y MONOCITOS DE PACIENTES AFECTADOS DE CADASIL, UN SINDROME NEUROLOGICO HEREDITARIO Y DOMINANTE CAUSADO POR MUTACIONES EN LA REGION EXTRACELULAR DE NOTCH3 QUE INHIBEN SU ACTIVIDAD, POR OTRO LADO, LA ACTIVIDAD DE NOTCH4 RESULTA CONTROVERTIDA, YA QUE PARECE QUE ESTE RECEPTOR NO PUEDE SER FACILMENTE ACTIVADO POR SUS LIGANDOS, Y QUE SU DOMINIO INTRACELULAR ES DIFICILMENTE PROCESADO POR ESTE MECANISMO, SE HA DESCRITO QUE SU DOMINIO EXTRACELULAR PUEDE INHIBIR LA ACTIVACION DE NOTCH1, NUESTROS RESULTADOS PRELIMINARES INDICAN QUE EL RECEPTOR NOTCH4 PARECE MODULAR LA SEÑALIZACION MEDIADA POR EL INTERFERON GAMMA, LIMITANDO DE ESTA FORMA LA ACTIVIDAD PROINFLAMATORIA DE LOS MACROFAGOS, POR ELLO, EL SEGUNDO GRAN OBJETIVO DE ESTE PROYECTO ES LA CARACTERIZACION DE LOS MECANISMOS MOLECULARES POR LOS QUE NOTCH4 INTERFIERE CON LA SEÑALIZACION DEL INTERFERON GAMMA, LA INFORMACION SOBRE LA CONTRIBUCION DE CADA RECEPTOR NOTCH A LA INFLAMACION PUEDE AYUDAR A DISEÑAR MEJORES ABORDAJES TERAPEUTICOS, SI SOMOS CAPACES DE ENCONTRAR VIAS DE CONTROL DE LA SEÑALIZACION DE NOTCH3 Y NOTCH4 EN LOS MACROFAGOS, Y DE ESA MANERA DISMINUIR SU RESPUESTA INFLAMATORIA, LAS IMPLICACIONES SOCIOECONOMICAS DE NUESTROS DESCUBRIMIENTOS PODRIAN SER MUY RELEVANTE NOTCH\MACROFAGO\INFLAMACION

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