Descripción del proyecto
ENTRE LOS DIFERENTES RETOS QUE PRESENTA EL ENVEJECIMIENTO DE LA POBLACION, ESTAN LOS ASOCIADOS A LA SALUD. LA PREVALENCIA DE MUCHAS ENFERMEDADES PARA LAS QUE NO EXISTE UN TRATAMIENTO ACTUAL ESTA AUMENTANDO DE MANERA EXPONENCIAL AL TENER COMO PRINCIPAL FACTOR DE RIESGO LA EDAD. ENTRE ELLAS, LAS PATOLOGIAS COGNITIVAS Y LAS DEMENCIAS, EN MUCHAS OCASIONES RELACIONADAS CON ENFERMEDADES NEURODEGENERATIVAS (EN), SON IMPORTANTES POR EL GASTO SOCIAL Y DE SALUD QUE CONLLEVAN. LAS EN SE CARACTERIZAN POR LA PRESENCIA DE AGREGADOS PATOLOGICOS DE PROTEINAS (β-AMILOIDE, TAU, α-SINUCLEINA, TDP-43...) QUE PUEDEN TENER EFECTOS SINERGICOS ENTRE SI AGRAVANDO LA PROTEINOPATIA. ADEMAS, SIEMPRE QUE APARECE UN DETERIORO COGNITIVO, SE ENCUENTRAN NIVELES ALTOS DE β-AMILOIDE. POR TANTO, LA RECUPERACION DE LA HOMEOSTASIS PROTEICA REPRESENTA UNA ESTRATEGIA TERAPEUTICA NUEVA EN LA BUSQUEDA DE FARMACOS QUE FRENEN EL DETERIORO COGNITIVO. LAS ENFERMEDADES COMPLEJAS Y MULTIFACTORIALES RESPONDEN MAL A LA MONOTERAPIA Y POR ELLO LOS FARMACOS MULTIDIANA, DISEÑADOS PARA MODULAR DOS O MAS ACCIONES FARMACOLOGICAS SIMULTANEAMENTE, PODRIAN SER HERRAMIENTAS IMPORTANTES PARA RECUPERAR ESTA PROTEOSTASIS. CONSIDERANDO QUE ALGUNAS PROTEINAS QUINASAS SON RESPONSABLES DE LAS FOSFORILACIONES ANOMALAS DE TAU, α-SINUCLEINA Y/O TDP-43, Y QUE LOS INHIBIDORES DE BACE1 EN HUMANOS DISMINUYEN LA PRODUCCION DE β-AMILOIDE, ESTE PROYECTO PROPONE COMPUESTOS HIBRIDOS CAPACES DE INHIBIR UNA O VARIAS PROTEINAS QUINASAS AL MISMO TIEMPO QUE BACE1 Y QUE ADEMAS SEAN CAPACES DE ATRAVESAR LA BARRERA HEMATOENCEFALICA PODRIAN LLEGAR A SER FARMACOS EFICACES EN EL TRATAMIENTO Y POTENCIALMENTE EN LA PREVENCION DE PROTEINOPATIAS DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL CON DESORDENES COGNITIVOS. POR OTRA PARTE, AL SER FARMACOS QUE REBAJARAN LOS NIVELES DE β-AMILOIDE PODRAN SER UTILIZADOS EN FASES PRODROMICAS DE LAS ENFERMEDADES O EN SUJETOS ANCIANOS CON FRAGILIDAD COGNITIVA COMO UN MEDIO PREVENTIVO O REDUCTOR DEL DETERIORO COGNITIVO CONTRIBUYENDO DE UNA MANERA EFICAZ A SOLUCIONAR RETOS SOCIALES IMPORTANTES COMO LOS ASOCIADOS AL ENVEJECIMIENTO.LOS OBJETIVOS PROPUESTOS EN EL PROYECTO CONTEMPLAN EL DISEÑO, SINTESIS, EVALUACION Y ESTUDIOS DE EFICACIA EN MODELOS ANIMALES DE ESTOS COMPUESTOS. SE UTILIZARA LA QUIMICA CLICK IN SITU UTILIZANDO BACE1 COMO MOLDE PARA LA GENERACION DE LOS COMPUESTOS HIBRIDOS Y LOS MODELOS MURINOS CON SOBREEXPRESION DE β-AMILOIDE Y TDP-43 PARA DETERMINAR LA EFICACIA FINAL DE LOS COMPUESTOS SELECCIONADOS. NHIBIDORES QUINASAS\QUIMICA CLICK IN-SITU\DISEÑO DE FÁRMACOS\PATOLOGIAS COGNITIVAS\FÁRMACOS MULTIDIANA\INHIBIDORES BACE1