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SAF2013-48532-R

Financiado
MECANISMOS MOLECULARES RESPONSABLES DE LA PLASTICIDAD SINAPTICA Y REMODELACION E...
MECANISMOS MOLECULARES RESPONSABLES DE LA PLASTICIDAD SINAPTICA Y REMODELACION ESTRUCTURAL DE LAS NEURONAS ESTRIATALES DE PROYECCION EN RATONES DISQUINETICOS HOY EN DIA ES EVIDENTE, QUE LA FALTA DE DOPAMINA PRODUCE LOS SINTOMAS DE LA ENFERMEDAD DE PARKINSON Y QUE LA TERAPIA CON L-DOPA PRODUCE INICIALMENTE EFECTOS BENEFICIOSOS PERO MAS TARDE DA LUGAR A DISQUINESIAS, EN EL MODELO DE DISQ... HOY EN DIA ES EVIDENTE, QUE LA FALTA DE DOPAMINA PRODUCE LOS SINTOMAS DE LA ENFERMEDAD DE PARKINSON Y QUE LA TERAPIA CON L-DOPA PRODUCE INICIALMENTE EFECTOS BENEFICIOSOS PERO MAS TARDE DA LUGAR A DISQUINESIAS, EN EL MODELO DE DISQUINESIA DE NUESTRO LABORATORIO HEMOS DEMOSTRADO QUE LA ADMINISTRACION REPETIDA DE L-DOPA AUMENTA DE MANERA ROBUSTA LA EXPRESION DE FOSB, DE DINORFINA, Y DE P-ERK, ESPECIFICAMENTE EN LAS NEURONAS ESTRIATALES DE LA VIA DIRECTA, Y QUE ESTE AUMENTO SE CORRELACIONA CON LA INTENSIDAD DE LAS DISQUINESIAS, HEMOS DEMOSTRADO QUE EL RECEPTOR D1 ES NECESARIO PARA LA INDUCCION DE DISQUINESIAS Y PARA LA EXPRESION DE LOS CAMBIOS MOLECULARES, MIENTRAS QUE LA ACTIVACION DEL D2 SE OPONE A ESTAS RESPUESTAS, MAS RECIENTEMENTE HEMOS DEMOSTRADO QUE LA PROTEINA DREAM, QUE REGULA LA TRANSCRIPCION DE FOSB Y DINORFINA, REDUCE LAS DISQUINESIAS, DISMINUYENDO LA ACTIVIDAD TRANSCRIPCIONAL DEPENDIENTE DE AMPC ESTIMULADA POR D1 Y TAMBIEN UNIENDOSE A PSD-95, ALTERANDO EL ACOPLAMIENTO DE D1-PSD-95 EN LA SINAPSIS, AHORA HEMOS DEMOSTRADO QUE LAS DISQUINESIAS CURSAN CON UN AUMENTO EN LA FRECUENCIA DE DISPARO DE LAS NEURONAS DE PROYECCION MEDIADAS POR LA SEÑALIZACION ABERRANTE DEL D1, UTILIZANDO RATONES TRANSGENICOS BAC D1-TOMATO Y D2-EGFP TAMBIEN HEMOS DEMOSTRADO QUE LA L-DOPA AUMENTA EL NUMERO DE ESPINAS Y REMODELA EL ARBOL DENDRITICO DE LAS NEURONAS DE LA VIA INDIRECTA, ESTO REPRESENTA LA PRIMERA IDENTIFICACION DEL SUBSTRATO ANATOMICO DE LA PLASTICIDAD ABERRANTE QUE SUBYACE A LAS DISQUINESIAS, AUNQUE POR EL MOMENTO DESCONOCEMOS QUE RECEPTORES DOPAMINERGICOS ESTAN INVOLUCRADOS EN LA PLASTICIDAD ABERRANTE (LPT, LTD, AND DESPOTENCIACION) Y LA REMODELACION DENDRITICA INDUCIDA POR LA L-DOPA EN LAS DISQUINESIAS, EN EL PRESENTE PROYECTO NOS PROPONEMOS PROFUNDIZAR EN LOS MECANISMOS MOLECULARES IMPLICADOS EN LA PLASTICIDAD SINAPTICA Y CAMBIOS ESTRUCTURALES O REMODELACION DENDRITICA INDUCIDA POR EL TRATAMIENTO CRONICO CON L-DOPA, ESPECIFICAMENTE EN LAS NEURONAS DE LA VIA DIRECTA, QUE SUFREN LOS CAMBIOS MOLECULARES, Y EN LAS DE LA VIA INDIRECTA, QUE MODIFICAN SU ARBOL DENDRITICO, YA QUE AMBOS CAMBIOS ESTAN ASOCIADOS A LAS DISQUINESIAS, PRIMERO, VAMOS A ESTUDIAR EL PAPEL ESPECIFICO DE CADA RECEPTOR D1 Y D2 EN ESTA PLASTICIDAD ABERRANTE, DESPUES, EN CONDICIONES NORMALES, VAMOS A ESTUDIAR EL IMPACTO DE CADA RECEPTOR EN LA INTERACCION Y COMUNICACION ENTRE AMBOS TIPOS DE NEURONAS, PARA SABER SI EL RECEPTOR D1 PUEDE MODULAR LAS RESPUESTAS MEDIADAS POR EL D2 Y VICEVERSA Y SI ESTA MODULACION SE MODIFICA DESPUES DE LA DENERVACION Y DESPUES DEL TRATAMIENTO CRONICO CON L-DOPA,PARA DESARROLLAR ESTE ESTUDIO VAMOS A UTILIZAR RATONES HEMIPARKINSONIANOS D1R-/- AND D2R-/- Y RATONES APHAKIA (GENETICAMENTE PARKINSONIANOS) CRUZADOS CON RATONES TRANSGENICOS BAC D1R-TOMATE Y D2-EGFP QUE NOS PERMITEN IDENTIFICAR MEDIANTE FLUORESCENCIA LAS NEURONAS DE LA VIA DIRECTA Y LA INDIRECTA, VAMOS A ESTUDIAR EL IMPACTO DE LA INACTIVACION DE CADA RECEPTOR EN LA LTP, LTD Y DESPOTENCIACION EN AMBOS TIPOS DE NEURONAS Y EN LA FRECUENCIA DE DISPARO Y LA REMODELACION DEL ARBOL DENDRITICO QUE OCURRE SELECTIVAMENTE EN LAS NEURONAS DE LA VIA INDIRECTA EN RATONES DISQUINETICOS EN COMPARACION CON RATONES NORMALES, ESTOS EXPERIMENTOS AYUDARAN A PRECISAR LOS MECANISMOS MOLECULARES DE LA PLASTICIDAD SINAPTICA Y REMODELACION DENDRITICA ASOCIADOS AL DESARROLLO DE LAS DISQUINESIAS, FACILITANDO EL DISEÑO DE TERAPIAS ALTERNATIVAS ANTIPARKINSONIANAS QUE DISMINUYAN O PREVENGAN DICHAS DISQUINESIAS, ENFERMEDAD DE PARKINSON\ DISQUINESIAS\ RECEPTORES DE DOPAMINA\ ESTRIADO\ GANGLIOS BASALES PLASTICIDAD SINÁPTICA\ ESPINAS DENDRÍTICAS\ L-DOPA ver más
01/01/2013
CSIC
399K€
Perfil tecnológico estimado

Línea de financiación: concedida

El organismo AGENCIA ESTATAL DE INVESTIGACIÓN notifico la concesión del proyecto el día 2013-01-01
Presupuesto El presupuesto total del proyecto asciende a 399K€
Líder del proyecto
AGENCIA ESTATAL CONSEJO SUPERIOR DE INVESTIGA... No se ha especificado una descripción o un objeto social para esta compañía.
Perfil tecnológico TRL 2-3 552M