Descripción del proyecto
LA OBESIDAD ES UNA ENFERMEDAD CRONICA DETERMINADA POR FACTORES GENETICOS Y AMBIENTALES. ENCONTRAMOS QUE LA EXPRESION DE CIENTOS DE GENES ESTA ALTERADA, ESPECIALMENTE EN EL TEJIDO ADIPOSO VISCERAL DE OBESOS. ESTOS GENES SON POSIBLEMENTE DIANAS DE INTERVENCION TERAPEUTICA. EN ESTE PROYECTO ESTUDIAREMOS LOS MECANISMOS QUE CONDUCEN A UN AUMENTO DEL GASTO ENERGETICO EN OBESIDAD.LOS OBJETIVOS DE ESTE PROYECTO SON: IDENTIFICAR MECANISMOS DE ACTIVACION DEL GASTO ENERGETICO, CONCRETAMENTE DE UCP1 Y DE VARIOS GENES MARCADORES DEL TEJIDO ADIPOSO MARRON (BAT) POR EL EJE TIROIDEO (T3, TRIAC, TSH) ASI COMO LAS RUTAS MOLECULARES INVOLUCRADAS Y TAMBIEN LA POSIBLE REINDUCCION DEL BAT EN TEJIDO ADIPOSO BLANCO (WAT). EL ESTUDIO SE REALIZARA EN TEJIDO ADIPOSO DE RATAS Y DE PACIENTES OBESOS Y EN CULTIVOS DE PREADIPOCITOS MARRONES Y BLANCOS DE RATA Y PREADIPOCITOS HUMANOS, USANDO ANALISIS DE LA EXPRESION GENICA POR PCR CUANTITATIVA TAQMAN (QPCR), ANALISIS DE PROTEINAS Y TECNICAS DE IMAGEN. NUESTROS OBJETIVOS SON: 1. ACTIVACION DEL BAT POR T3 Y TSH. SE ESTUDIARA LA REGULACION DE LA EXPRESION DE UCP1, D2, EL RECEPTOR DE TSH Y OTROS GENES COMO CIDEA, PGC1α, PRDM16 O BMP7 POR TSH ±T3 EN CULTIVOS DE ADIPOCITOS MARRONES DE RATA. SE ESTUDIARAN LAS VIAS QUE MEDIAN LA ACTIVACION TERMOGENICA Y LAS RUTAS DE SEÑALIZACION DEL TSH EN ADIPOCITOS MARRONES. 2. REINDUCCION DEL BAT EN EL TEJIDO ADIPOSO BLANCO POR TRIAC Y T3 O EL AGONISTA DE LA ISOFORMA TRβ1 DEL RECEPTOR DE T3, GC-1. SE USARAN RATAS INFUNDIDAS CON DOSIS BAJAS DE TRIAC O T3 Y CULTIVOS PRIMARIOS DE ADIPOCITOS BLANCOS DE RATA, PROCEDENTES DE DISTINTAS LOCALIZACIONES ANATOMICAS. ANALIZAREMOS EL EFECTO DE T3, TRIAC A DOSIS BAJAS, GC-1 Y ROSIGLITAZONA (AGONISTA DE PPARγ) ACTIVANDO LOS GENES MARCADORES DE ADIPOCITOS MARRONES, CITADOS MAS ARRIBA, QUE INDICARIAN PRESENCIA DE BAT EN TEJIDO ADIPOSO BLANCO.3. ESTUDIAR GENES REPRESENTATIVOS DEL BAT EN TEJIDO ADIPOSO OMENTAL (OM) Y SUBCUTANEO (SC) DE PACIENTES OBESOS MORBIDOS Y DELGADOS (UCP1, D2, PGC1α, CIDEA, BMP7, PRDM16). SE ANALIZARA TEJIDO ADIPOSO OM Y SC PROCEDENTE DE OBESOS CON O SIN RESISTENCIA INSULINICA O CON DIABETES. ESTUDIAREMOS LA REGULACION DE ALGUNOS DE ESTOS GENES EN CULTIVOS DE PREADIPOCITOS HUMANOS POR ROSIGLITAZONA Y T3. 4. TAMBIEN SE USARAN LINEAS INMORTALIZADAS DE ADIPOCITOS MARRONES DE RATON DERIVADAS DE MODELOS EXPERIMENTALES CON DEFECTOS EN LAS RUTAS DE SEÑALIZACION DE LA INSULINA (PTP1B, P38, SIRT1 SOBRE-EXPRESION) COMO MODULADORES DE LA RESISTENCIA INSULINICA, ANALIZANDOSE LA RESPUESTA DE UCP1 Y OTROS GENES ESPECIFICOS DEL BAT Y LAS RUTAS DE SEÑALIZACION UTILIZADAS (COLABORACION CON AMV DEL IIB).EN RESUMEN, VAMOS A ESTUDIAR GENES RELACIONADOS CON EL AUMENTO DEL GASTO ENERGETICO, LOS MECANISMOS DE ACTIVACION DEL BAT POR TSH, LOS GENES Y RUTAS INVOLUCRADAS EN LA REACTIVACION DEL TEJIDO ADIPOSO BLANCO (WAT) A BAT (INDUCCION DE UCP1) Y LAS VIAS DE REGULACION Y LA EXPRESION DE ESTOS GENES EN TEJIDO ADIPOSO DE PACIENTES CON OBESIDAD MORBIDA.