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SAF2012-39504

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MECANISMOS DE ESTABILIZACION Y CONTROL DE LA EXPRESION GENICA UTILIZANDO VECTORE...

MECANISMOS DE ESTABILIZACION Y CONTROL DE LA EXPRESION GENICA UTILIZANDO VECTORES ADENOVIRALES DE ALTA CAPACIDAD CON FINALIDAD TERAPEUTICA EN EL AMBITO DE LA TERAPIA GENICA, LA POSIBILIDAD DE CONTROLAR LA INTENSIDAD Y LA DURACION DE LA EXPRESION DE LOS TRANSGENES A LARGO PLAZO INCREMENTA LAS OPCIONES DE EXITO Y LA SEGURIDAD DE LOS TRATAMIENTOS. ESTO REQUIERE LA OPTIM... ver más

01/01/2012

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94K€

Presupuesto del proyecto: 94K€

Líder del proyecto

FUNOACION PARA LA INVESTIG No se ha especificado una descripción o un objeto social para esta compañía.

TRL 4-5 | 12M€

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Financiación concedida El organismo AGENCIA ESTATAL DE INVESTIGACIÓN notifico la concesión del proyecto el día 2012-01-01

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Líder del proyecto

FUNOACION PARA LA INVESTIG

TRL 4-5 | 12M€

Presupuesto del proyecto 94K€

Descripción del proyecto EN EL AMBITO DE LA TERAPIA GENICA, LA POSIBILIDAD DE CONTROLAR LA INTENSIDAD Y LA DURACION DE LA EXPRESION DE LOS TRANSGENES A LARGO PLAZO INCREMENTA LAS OPCIONES DE EXITO Y LA SEGURIDAD DE LOS TRATAMIENTOS. ESTO REQUIERE LA OPTIMIZACION DE LOS VECTORES Y LOS SISTEMAS DE CONTROL, Y SU EVALUACION EN MODELOS ANIMALES RELEVANTES. EN ESTE PROYECTO PROPONEMOS EXPLOTAR EL POTENCIAL DE LOS ADENOVIRUS DE ALTA CAPACIDAD (HC-AD) PARA LOGRAR ESTE OBJETIVO. ESTOS VECTORES CONSIGUEN TRANSFERIR CON ALTA EFICIENCIA Y CON UN TROPISMO FUNDAMENTALMENTE HEPATICO FRAGMENTOS DE ADN DE HASTA 36 KB QUE PERMANECEN MAYORITARIAMENTE DE FORMA EPISOMICA. -POR UN LADO, ESTO PERMITE LA INCORPORACION DE UNO O VARIOS TRANSGENES JUNTO CON SISTEMAS DE EXPRESION INDUCIBLE POR FARMACOS COMO MIFEPRISTONA O DOXICICLINA. ESTUDIOS PREVIOS HAN DEMOSTRADO EL BUEN FUNCIONAMIENTO DE ESTA ESTRATEGIA PARA EL CONTROL DE LA EXPRESION DE PROTEINAS SECRETABLES EN RATONES. SIN EMBARGO, EXISTEN DATOS CONTRADICTORIOS SOBRE LA ESTABILIDAD DE ESTAS HERRAMIENTAS EN OTROS MODELOS ANIMALES, SOBRE TODO CUANDO EL TRANSGEN TIENE ACTIVIDAD INMUNOESTIMULADORA. ENTRE LOS POSIBLES FACTORES LIMITANTES CABE DESTACAR EL SILENCIAMIENTO DE LA EXPRESION POR MECANISMOS EPIGENETICOS Y LA ELIMINACION DE LAS CELULAS TRANSDUCIDAS POR RESPUESTA INMUNE FRENTE AL VECTOR O FRENTE A DIVERSOS COMPONENTES DEL SISTEMA INDUCIBLE. CON EL OBJETIVO DE EVALUAR EL POSIBLE IMPACTO DE ESTOS FACTORES Y DESARROLLAR VECTORES QUE PUEDAN ELUDIRLOS, PROPONEMOS:A) CONSTRUIR NUEVOS HC-ADS PORTADORES DEL GEN REPORTERO LUCIFERASA BAJO EL CONTROL DEL SISTEMA INDUCIBLE POR MIFEPRISTONA Y EVALUAR LA ESTABILIDAD DE LA EXPRESION EN RATON, RATA Y HAMSTER SIRIO, EN COMPARACION CON EL VECTOR QUE EXPRESA LA CITOQUINA INTERLEUQUINA-12. SE ESTUDIARA EL SILENCIAMIENTO DE PROMOTORES Y LA POSIBLE ELIMINACION DE CELULAS TRANSDUCIDAS.B) OPTIMIZAR EL SISTEMA INDUCIBLE PARA REDUCIR LA ACTIVIDAD BASAL, EVITAR LA EXPRESION CONSTITUTIVA DEL TRANSACTIVADOR Y ELUDIR EL SILENCIAMIENTO. -POR OTRO LADO, PLANTEAMOS UTILIZAR LOS HC-AD COMO VECTORES PARA LLEVAR A CABO LA INTEGRACION SELECTIVA DE TRANSGENES EN EL GENOMA DE LOS HEPATOCITOS IN VIVO. ADEMAS DE LAS POSIBLES APLICACIONES EN EL CAMPO DE LA CORRECCION GENICA, ESTO PERMITIRIA MANTENER UNA EXPRESION ESTABLE DE GENES TERAPEUTICOS EN TEJIDOS CON UNA ELEVADA TASA DE PROLIFERACION CELULAR, COMO OCURRE EN UN HIGADO EN DESARROLLO O EN RESPUESTA A DAÑO CRONICO. LAS NUEVAS TECNOLOGIAS BASADAS EN LAS TRANSCRIPTION ACTIVATOR-LIKE EFFECTOR NUCLEASES (TALEN) PERMITEN LA ROTURA DE LA DOBLE HEBRA DE ADN GENOMICO EN SECUENCIAS DEFINIDAS Y LA INCORPORACION DE FRAGMENTOS CON REGIONES DE HOMOLOGIA POR RECOMBINACION HOMOLOGA. AMBOS ELEMENTOS (TALEN Y ADN MOLDE) PUEDEN INCORPORARSE EN UN UNICO HC-AD Y TRANSFERIRSE CON ALTA EFICACIA EN EL HIGADO DE UN INDIVIDUO. PROPONEMOS EVALUAR LA EFICACIA DE ESTA ESTRATEGIA Y SUS POSIBLES VENTAJAS FRENTE A LA EXPRESION EPISOMICA DE TRANSGENES EN EL CONTEXTO DE UN HIGADO EN DESARROLLO O EN REGENERACION.

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