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RTI2018-097730-B-I00

Financiado

EXPRESION GENERALIZADA DE TRANSGENES EN INTERNEURONAS INHIBITORIAS DEL CEREBRO M...

EXPRESION GENERALIZADA DE TRANSGENES EN INTERNEURONAS INHIBITORIAS DEL CEREBRO MEDIANTE VECTORES ADENOVIRALES DE ALTA CAPACIDAD: APLICACION AL SINDROME DE DRAVET LA TRANSFERENCIA EFICIENTE DE FRAGMENTOS GRANDES DE ADN AL CEREBRO ES TODAVIA UN RETO A NIVEL CIENTIFICO Y BIOMEDICO, A PESAR DE LOS AVANCES EN EL CAMPO DE LA TERAPIA GENICA, LIDERADOS EN GRAN PARTE POR LOS VIRUS ADENO-ASOCIADOS (... ver más

01/01/2018

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121K€

Presupuesto del proyecto: 121K€

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FUNOACION PARA LA INVESTIG No se ha especificado una descripción o un objeto social para esta compañía.

TRL 4-5 | 12M€

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Financiación concedida El organismo AGENCIA ESTATAL DE INVESTIGACIÓN notifico la concesión del proyecto el día 2018-01-01

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TRL 4-5 | 12M€

Presupuesto del proyecto 121K€

Descripción del proyecto LA TRANSFERENCIA EFICIENTE DE FRAGMENTOS GRANDES DE ADN AL CEREBRO ES TODAVIA UN RETO A NIVEL CIENTIFICO Y BIOMEDICO, A PESAR DE LOS AVANCES EN EL CAMPO DE LA TERAPIA GENICA, LIDERADOS EN GRAN PARTE POR LOS VIRUS ADENO-ASOCIADOS (AAV), ESTOS VECTORES NO PUEDEN TRANSFERIR MAS DE 5 KB DE ADN, UN NUMERO RELEVANTE DE ENFERMEDADES GENETICAS QUE AFECTAN EL CEREBRO ESTAN CAUSADAS POR MUTACIONES EN GENES CUYA SECUENCIA CODIFICANTE EXCEDE ESTE LIMITE,AL IGUAL QUE LOS AAV, LOS VECTORES ADENOVIRALES DE ALTA CAPACIDAD (HC-AD), TAMBIEN LLAMADOS HELPER-DEPENDENT O "GUTLESS", ESTAN DESPROVISTOS DE SECUENCIAS CODIFICANTES VIRALES EN SU GENOMA, ESTO EVITA LA RESPUESTA INMUNE CELULAR Y PERMITE EL MANTENIMIENTO EPISOMAL DE LA EXPRESION DE LOS TRANSGENES DURANTE LARGOS PERIODOS DE TIEMPO, GRACIAS AL MAYOR TAMAÑO DE LAS PARTICULAS DE HC-AD (100 NM DE DIAMETRO), PUEDEN INCORPORAR FRAGMENTOS DE ADN BICATENARIO DE HASTA 37 KB DE LONGITUD,HEMOS ELEGIDO EL SINDROME DE DRAVET (SD) COMO ENFERMEDAD MODELO PARA OPTIMIZAR LAS PROPIEDADES DE ESTA PLATAFORMA DE VECTORES, EN LA MAYORIA DE LOS CASOS, EL SD ESTA CAUSADO POR MUTACIONES DE NOVO EN UN ALELO DEL GEN SCN1A (CDNA 6 KB), QUE CODIFICA LA SUBUNIDAD ALFA DE UN CANAL DE SODIO DEPENDIENTE DE VOLTAJE (NAV1,1), LA HAPLOINSUFICIENCIA DE ESTE GEN ALTERA LA FUNCION DE LAS INTERNEURONAS INHIBIDORAS (EN SU MAYORIA CELULAS GABAERGICAS QUE EXPRESAN PARVALBUMINA/SOMATOSTATINA), CAUSANDO UNA PERTURBACION GENERAL EN EL BALANCE DE EXCITACION/INHIBICION (E/I) DEL CEREBRO, LAS MANIFESTACIONES CLINICAS INCLUYEN EPILEPSIA SEVERA FARMACO-RESISTENTE, ASOCIADA CON ALTERACIONES MOTORAS Y RETRASO MENTAL,NUESTRA HIPOTESIS ES QUE EL BALANCE E/I PUEDE RESTABLECERSE PERMANENTEMENTE EN EL SD CON METODOS CAPACES DE APORTAR Y EXPRESAR EL GEN SCN1A EN UN NUMERO RELEVANTE DE INTERNEURONAS INHIBIDORAS UBICADAS EN DISTINTAS AREAS CEREBRALES, Y AL MISMO TIEMPO EVITARLO EN NEURONAS EXCITATORIAS, PARA ELLO PROPONEMOS MEJORAR LOS METODOS DE ADMINISTRACION Y ADAPTAR LOS VECTORES A TRAVES DE UNA COMBINACION DE MODIFICACIONES DE LA CAPSIDE Y EL CONTROL TRANSCRIPCIONAL DE LA EXPRESION DE TRANSGENES,SE EVALUARAN VIAS DE ADMINISTRACION INTRAVASCULAR E INTRAVENTRICULAR EN COMBINACION CON LA DISRUPCION TRANSITORIA DE LAS BARRERAS HEMATO-ENCEFALICA Y/O EPENDIMAL, USANDO UN AGENTE OSMOTICO (MANITOL) O PEPTIDOS QUE FAVORECEN LA TRANS-CITOSIS, LAS CAPSIDES VIRALES SE MODIFICARAN MEDIANTE LA INCORPORACION DE DOMINIOS DE UNION PARA ERBB4 Y SYNAPTOTAGMIN-2 EN EL HI-LOOP DE LA FIBRA, MEDIANTE UNA COMBINACION DE ELEMENTOS REGULADORES ENDOGENOS, SE DESARROLLARA UN PROMOTOR CON ACTIVIDAD PREFERENCIAL EN NEURONAS INHIBITORIAS, TODAS ESTAS OPTIMIZACIONES SE LLEVARAN A CABO EN VECTORES ADENOVIRALES DE PRIMERA GENERACION (FG-ADV), PROVISTOS DE LA SECUENCIA DE FUSION GFP-LUCIFERASA COMO GEN REPORTERO, EL METODO DE ADMINISTRACION SELECCIONADO Y LA CONFIGURACION OPTIMA DEL VIRUS SE IMPLEMENTARAN EN EL VECTOR HC-ADV CON EXPRESION DE SCN1A, LA EVALUACION DE LA SEGURIDAD Y EL EFECTO TERAPEUTICO REALIZARAN EN UN MODELO DE RATON GENETICAMENTE MODIFICADO QUE MUESTRA UN FENOTIPO DE SD SEVERO, LA SUPERVIVENCIA, LAS CRISIS EPILEPTICAS, ASI COMO LAS ALTERACIONES MOTORAS, COGNITIVAS Y PSICOLOGICAS SE ANALIZARAN MEDIANTE TESTS ESPECIFICOS, EN RESUMEN, ESPERAMOS QUE LA EXPRESION EFICIENTE Y SELECTIVA DE SCN1A EN EL CEREBRO PERMITA MEJORAR TODAS LAS MANIFESTACIONES CLINICAS DEL SD, ESTO PUEDE ABRIR LA VIA PARA DESARROLLAR ESTRATEGIAS SIMILARES EN OTRAS ENCEFALOPATIAS GENETICAS IN TERAPIA GÉNICA\ADENOVIRUS\SCN1A\SÍNDROME DE DRAVET\EPILEPSIA\ENCEFALOPATÍAS CONGÉNITAS\ENFERMEDADES RARAS

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