Innovating Works

BFU2011-29543

Financiado
MECANISMOS DE DEGRADACION DE PROTEINAS ER-ASOCIADAS
EL PLEGAMIENTO DE LAS PROTEINAS ES UN PROCESO INHERENTEMENTE INEFICIENTE.COMO CONSECUENCIA, UNA PARTE DE PROTEINAS RECIEN SINTETIZADAS NO ADQUIEREN UNA CONFORMACION NATIVA CORRECTA Y ACABAN TERMINALMENTE MAL PLEGADAS.LA EVOLUCION... EL PLEGAMIENTO DE LAS PROTEINAS ES UN PROCESO INHERENTEMENTE INEFICIENTE.COMO CONSECUENCIA, UNA PARTE DE PROTEINAS RECIEN SINTETIZADAS NO ADQUIEREN UNA CONFORMACION NATIVA CORRECTA Y ACABAN TERMINALMENTE MAL PLEGADAS.LA EVOLUCION HA PROVISTO A LAS CELULAS DE MECANISMOS DE CONTROL QUE COMPRUEBAN EL PLEGAMIENTO DE PROTEINAS RECIEN SINTETIZADAS Y QUE ELIMINAN AQUELLAS QUE NO TENGAN UNA CONFORMACION CORRECTA.CUALQUIER DEFECTO EN EL PROCESO PUEDE TENER CONSECUENCIAS NEFASTAS PARA LA CELULA Y PARA EL ORGANISMO.HAY UNA LARGA LISTA DE ENFERMEDADES ASOCIADAS A UNA IDENTIFICACION Y/O DEGRADACION DEFECTUOSA DE LAS PROTEINAS MAL PLEGADAS.A PESAR DE ELLO,LOS DETALLES DE COMO ESTE PROCESO DE IDENTIFICACION Y DEGRADACION DE TALES PROTEINAS TIENE LUGAR EN LAS CELULAS,SE HAN REVELADO DIFICILES DE DESCUBRIR.EL CONTROL DE CALIDAD DE LAS PROTEINAS DE MEMBRANA Y DE AQUELLAS DESTINADAS A LA SECRECION SE PRODUCE EN EL RETICULO ENDOPLASMATICO (ER).EN ESTE CASO,LAS PROTEINAS MAL PLEGADAS NECESITAN SER TRANSPORTADAS AL CITOSOL PARA SU DEGRADACION EN EL PROTEOSOMA,EN UN PROCESO LLAMADO ER-ASSOCIATED DEGRADATION(ERAD).ESTUDIOS REALIZADOS EN DIFERENTES EUCARIOTAS HAN IDENTIFICADO LA MAYORIA DE LOS COMPONENTES DE LA MAQUINARIA DE ERAD Y AHORA QUEDA CLARO QUE EXISTEN VARIAS RUTAS PARA PROCESAR LAS DISTINTAS CLASES DE SUBSTRATOS(PROTEINAS MAL PLEGADAS) PROCESADAS POR EL SISTEMA ERAD.EN TODOS LOS CASOS,EL ELEMENTO CENTRAL ES UN COMPLEJO DE PROTEINAS LOCALIZADO EN LA MEMBRANA DEL ER, EN EL CUAL EL ELEMENTO CENTRAL ES UNA LIGASA DE UBIQUITINA.EN EFECTO,EN UNO DE NUESTROS TRABAJOS ANTERIORES,ENCONTRAMOS QUE PARA UNA CLASE ESPECIFICA DE PROTEINAS MAL PLEGADAS(GLICOPROTEINAS EN EL LUMEN DEL ER) LA UBIQUITINA LIGASA SUSTENTA EL COMPLEJO PROTEICO QUE DEFINE LA UNIDAD FUNCIONAL DE LA VIA,LA CUAL IMPLICA EL RECONOCIMIENTO DEL SUSTRATO EN EL LUMEN DEL ER,SU TRANSLOCACION A TRAVES DE LA MEMBRANA DE DICHO ORGANULO Y LA POSTERIOR EXTRACCION DE LA PROTEINA AL CITOSOL.NUESTRA PROPUESTA PERSIGUE EXPLORAR LA POSIBILIDAD DE QUE EL PRINCIPIO DE FUNCIONAMIENTO DEMOSTRADO SEA APLICABLE A OTROS TIPOS DE SUBSTRATOS DEGRADADOS POR EL SISTEMA ERAD.ASI PUES,ES DE NUESTRO INTERES INVESTIGAR SI LOS COMPLEJOS CENTRADOS EN LA LIGASA DE UBIQUITINA DEFINEN LAS UNIDADES FUNCIONALES EN EL SISTEMA ERAD DE OTROS SUSTRATOS DEGRADADOS MEDIANTE LA COORDINACION DE VARIOS EVENTOS EN LA MEMBRANA DEL ER. ESPECIFICAMENTE, QUEREMOS FOCALIZAR NUESTROS ESFUERZOS EN UNO DE ESOS COMPLEJOS, EL CENTRADO EN LA LIGASA DE UBIQUITINA DOA10.NUESTRO OBJETIVO ES DILUCIDAR SU PAPEL EN LA DEGRADACION DE LAS PROTEINAS INTEGRALES DE MEMBRANA CON DOMINIOS CITOSOLICOS MAL PLEGADOS. PARA ELLO, QUEREMOS UTILIZAR LA TECNICA DE PHOTOCROSSLINKING IN VIVO PARA IDENTIFICAR LAS INTERACCIONES DE LOS MENCIONADOS SUSTRATOS CON LOS DIFERENTES COMPONENTES DEL COMPLEJO QUE SE ENCARGA DE SU DEGRADACION. ESTE ENFOQUE, JUNTO CON EXPERIMENTOS GENETICOS CONVENCIONALES Y EXPERIMENTOS BIOQUIMICOS, NOS AYUDARA A ACLARAR EL MECANISMO POR EL CUAL LAS PROTEINAS DE MEMBRANA CON DOMINIOS MAL PLEGADOS EN CITOSOL, SON RECONOCIDOS Y PROCESADOS POR EL COMPLEJO ORGANIZADO ALREDEDOR DE DOA10.UNA MEJOR COMPRENSION DE LOS MECANISMOS DEL SISTEMA ERAD NOS PERMITIRA IDENTIFICAR ESTRATEGIAS Y DIANAS PARA PODER INTERFERIR ESPECIFICAMENTE EN LA DEGRADACION DE DETERMINADAS PROTEINAS MAL PLEGADAS.A LARGO PLAZO,ESTA APROXIMACION PODRIA SER UTILIZADA PARA EL DESARROLLO DE FARMACOS U OTRAS INTERVENCIONES TERAPEUTICAS EN ENFERMEDADES COMO LA FIBROSIS QUISTICA O PARKINSON. IOGENESIS DE SECRECION DE PROTEINAS; HO ver más
01/01/2011
FUNDACIO PRIVADA C...
203K€
Perfil tecnológico estimado

Línea de financiación: concedida

El organismo AGENCIA ESTATAL DE INVESTIGACIÓN notifico la concesión del proyecto el día 2011-01-01
Presupuesto El presupuesto total del proyecto asciende a 203K€
Líder del proyecto
FUNDACIO PRIVADA CENTRE DE REGULACIO GENOMICA Otras actividades deportivas asociacion
Perfil tecnológico TRL 4-5 50K