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RTI2018-094414-A-I00

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MAPEO DEL INTERACTOMA GPCR-GPCR: UNA ESTRATEGIA INNOVADORA PARA EL DESCUBRIMIENT...

MAPEO DEL INTERACTOMA GPCR-GPCR: UNA ESTRATEGIA INNOVADORA PARA EL DESCUBRIMIENTO DE DIANAS TERAPEUTICAS PARA EL TRATAMIENTO DE LA ESQUIZOFRENIA LA ESQUIZOFRENIA ES UNA ENFERMEDAD CRONICA Y DETERIORANTE CUYO ORIGEN TODAVIA NO HA SIDO IDENTIFICADO, SU TRATAMIENTO FARMACOLOGICO NO HA CAMBIADO SIGNIFICATIVAMENTE DESDE EL DESCUBRIMIENTO DE LA CLORPROMAZINA EN LOS AÑOS 50, TAN... ver más

01/01/2018

UPV

133K€

Presupuesto del proyecto: 133K€

Líder del proyecto

UNIVERSIDAD DEL PAIS VASCO/EUSKAL HERRIKO UNI... No se ha especificado una descripción o un objeto social para esta compañía.

Total investigadores 45

Financiación concedida El organismo AGENCIA ESTATAL DE INVESTIGACIÓN notifico la concesión del proyecto el día 2018-01-01 No tenemos la información de la convocatoria

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Líder del proyecto

UNIVERSIDAD DEL PAIS VASCO/EUSKAL HERRIKO UNI... No se ha especificado una descripción o un objeto social para esta compañía.

Total investigadores 45

Presupuesto del proyecto 133K€

Descripción del proyecto LA ESQUIZOFRENIA ES UNA ENFERMEDAD CRONICA Y DETERIORANTE CUYO ORIGEN TODAVIA NO HA SIDO IDENTIFICADO, SU TRATAMIENTO FARMACOLOGICO NO HA CAMBIADO SIGNIFICATIVAMENTE DESDE EL DESCUBRIMIENTO DE LA CLORPROMAZINA EN LOS AÑOS 50, TANTO LOS ANTIPSICOTICOS TIPICOS COMO LOS ATIPICOS ANTAGONIZAN LOS RECEPTORES DE DOPAMINA-D2 (D2DR) Y/O SEROTONINA-2A (5-HT2AR), AMBOS PERTENECIENTES A LA FAMILIA DE RECEPTORES ACOPLADOS A PROTEINAS G (GPCRS), AVANCES RECIENTES DE LA FARMACOLOGIA INDICAN QUE LOS GPCRS PODRIAN NO FUNCIONAR COMO ENTIDADES MONOMERICAS, SINO QUE COMPLEXOS DI/OLIGOMERIZADOS DE GPCRS SERIAN LAS ESTRUCTURAS MAS ELEMENTALES MEDIANTE LAS CUALES ESTA FAMILIA DE MOLECULAS EJERCERIA SUS FUNCIONES CELULARES IN VIVO, NO OBSTANTE, LAS PROPIEDADES FARMACOLOGICAS DE LOS GPCRS HAN SIDO ESENCIALMENTE DESCRITAS EN SISTEMAS HETEROLOGOS DONDE SOLO EL RECEPTOR DIANA ERA EXPRESADO, IGNORANDO LOS POSIBLES EFECTOS MODULADORES DE LOS GPCRS INVOLUCRADOS EN LOS HETEROCOMPLEJOS, CIERTAMENTE, LA FARMACODINAMICA DE LOS HETEROCOMPLEJOS DISTA MUCHO DE LA DE SUS RESPECTIVOS PROTOMEROS AISLADOS, ASI, ESTUDIOS RECIENTES INDICAN QUE EL EFECTO TERAPEUTICO DE ALGUNOS ANTIPSICOTICOS, ASI COMO LOS EFECTOS PSICODELICOS DE ALGUNAS SUSTANCIAS ALUCINOGENAS, DEPENDEN LA SEÑALIZACION CONJUNTA DEL DIMERO FORMADO POR EL 5-HT2AR Y EL RECEPTOR METABOTROPICO DE GLUTAMATO 2 (MGLUR2), SIN EMBARGO, NO CONOCEMOS CON DETALLE EL PAPEL QUE ESTE HETEROCOMPLEJO JUEGA EN LA PATOFISIOLOGIA DE LA ESQUIZOFRENIA, ADEMAS, LA POSIBLE PARTICIPACION DE OTROS OLIGOMEROS DE GPCRS EN LA GENESIS DE ESTA ENFERMEDAD NO HA SIDO ESTUDIADA, EN ESTE CONTEXTO, LA PROPUESTA CIENTIFICA DE ESTE PROYECTO SE CENTRA EN LA IDENTIFICACION Y CARACTERIZACION DE HETEROCOMPLEJOS DE GPCRS POTENCIALMENTE RELACIONADOS CON LA PATOLOGIA CEREBRAL DE LA ESQUIZOFRENIA, ASI COMO EN EL DESARROLLO DE FARMACOS CAPACES DE MODULAR SELECTIVAMENTE LA ACTIVIDAD DE DICHOS OLIGOMEROS, PARA ELLO, CONTAREMOS CON UNA AMPLIA COLECCION DE MUESTRAS CEREBRALES POSTMORTEM (N > 1,600), TANTO DE SUJETOS QUE PADECIERON ESQUIZOFRENIA (REGISTRADA EN SUS HISTORIAS CLINICAS CON CRITERIOS DSM-IV O ICD-10) COMO SUJETOS CONTROL (SIN ENFERMEDADES MENTALES NI NEUROLOGICAS), LA IDENTIFICACION Y CUANTIFICACION INICIAL DE HETEROCOMPLEJOS SE REALIZARA MEDIANTE BLUE-NATIVE PAGE (BNP), UNA SEPARACION ELECTROFORETICA NO DESNATURALIZANTE, LA CONFIRMACION Y CARACTERIZACION DE LOS COMPLEJOS MAS RELEVANTES SE REALIZARA DESDE ACERCAMIENTOS FUNCIONALES (FRET, INMUNOPRECIPITACION, GST PULL-DOWN, SISTEMA DOBLE HIBRIDO) Y NEUROANATOMICAS (ENSAYO DE LIGAMIENTO POR PROXIMIDAD), IDENTIFICAREMOS POSIBLES LIGANDOS SELECTIVOS DE HETEROCOMPLEJOS MEDIANTE BINDING CON RADIOLIGANDOS, ASI COMO COMO ENSAYOS FUNCIONALES DE [35S]GTPGAMMAS, LOS MECANISMOS MOLECULARES QUE DETERMINAN LA FORMACION DE HETEROCOMPLEJOS SERAN UN FOCO DE ATENCION DEL PROYECTO, ENTRE ELLOS, DESTACAREMOS EL ESTUDIO MEDIANTE GELES PHOS-TAG, O CON ANTICUERPOS FOSFO-ESPECIFICOS SI LOS HUBIERE, DE POSIBLES FOSFORILACIONES EN LOS GPCRS INDUCTORAS/INHIBIDORAS DE SU DIMERIZACION, PARALELAMENTE, INVESTIGAREMOS LA EXISTENCIA DE MODELOS ANIMALES DE CONDUCTA ESQUIZOFRENICA CON ALTERACIONES GPCR-GPCR SIMILARES A LAS REFLEJADAS EN CEREBROS DE PACIENTES, CON EL OBJETIVO DE ENSAYAR COMPUESTOS QUE ACTUEN SELECTIVA O PREFERENTEMENTE SOBRE LOS HETEROCOMPLEJOS ALTERADOS, EN DEFINITIVA, UN RESULTADO EXITOSO DE ESTE PROYECTO PODRIA PROPORCIONAR NUEVAS RUTAS HACIA UN TRATAMIENTO MAS EFECTIVO DE LA ESQUIZOFRENIA, NEUROPSICOFARMACOLOGÍA\RECEPTORES ACOPLADOS A PROTEÍNAS G\DIMERIZACIÓN DE RECEPTORES\ESQUIZOFRENIA\CEREBRO HUMANO POSTMORTEM\MECANISMOS MOLECULARES DE LA ENFERMEDAD\MODELOS ANIMALES\INTERACCIONES ENTRE PROTEÍNAS

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