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SAF2013-47975-R

Financiado

MANIPULACION DE LA ORGANIZACION DE RECEPTORES DE ANTIGENO Y SUS SEÑALES TEMPRANA...

MANIPULACION DE LA ORGANIZACION DE RECEPTORES DE ANTIGENO Y SUS SEÑALES TEMPRANAS PARA EL TRATAMIENTO DEL CANCER Y LA AUTOINMUNIDAD EL PARADIGMA EN LA ACTIVACION DE LOS LINFOCITOS T A TRAVES DE SU RECEPTOR PARA ANTIGENO (TCR) ES QUE ESTE ES ESTIMULADO POR LIGANDOS PMHC MONOVALENTES QUE DE ALGUNA FORMA PROVOCAN LA AGREGACION DEL TCR Y SUBSECUENTEMENTE, EL RECLU... ver más

01/01/2013

CSIC

489K€

Presupuesto del proyecto: 489K€

Líder del proyecto

AGENCIA ESTATAL CONSEJO SUPERIOR DE INVESTIGA... No se ha especificado una descripción o un objeto social para esta compañía.

TRL 2-3 | 552M€

Financiación concedida El organismo AGENCIA ESTATAL DE INVESTIGACIÓN notifico la concesión del proyecto el día 2013-01-01

0% 100%

Participantes

CSIC

Lider

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Líder del proyecto

AGENCIA ESTATAL CONSEJO SUPERIOR DE INVESTIGA...

TRL 2-3 | 552M€

Presupuesto del proyecto 489K€

Descripción del proyecto EL PARADIGMA EN LA ACTIVACION DE LOS LINFOCITOS T A TRAVES DE SU RECEPTOR PARA ANTIGENO (TCR) ES QUE ESTE ES ESTIMULADO POR LIGANDOS PMHC MONOVALENTES QUE DE ALGUNA FORMA PROVOCAN LA AGREGACION DEL TCR Y SUBSECUENTEMENTE, EL RECLUTAMIENTO DE UNA TIROSIN QUINASA UNICA MOLECULA TRANSDUCTORA DE SEÑALES, SIN EMBARGO NUESTROS DATOS INDICAN QUE: (I) EL TCR ESTA ORGANIZADO EN OLIGOMEROS PRE-EXISTENTES, NANOCLUSTERS, QUE PODRIAN NO REQUERIR UNA AGREGACION ADICIONAL PROVOCADA POR EL LIGANDO, (II) TRAS LA UNION DE PMHC EL TCR ADOPTA UNA CONFORMACION ACTIVA RESPONSABLE DEL RECLUTAMIENTO DE EFECTORES CITOPLASMICOS, (III) EXISTEN MULTIPLES EFECTORES DEL TCR, INCLUYENDO AL ADAPTADOR NCK Y A LA GTPASA TC21,HEMOS DESCUBIERTO QUE ESTOS EFECTORES DESEMPEÑAN PAPELES CLAVE DURANTE EL DESARROLLO, LA SEÑALIZACION TONICA Y EN EL AJUSTE FINO DE LA SEÑALIZACION, UNO DE LOS OBJETIVOS DE ESTE PROYECTO ES EL ESTUDIO DE UNA PROPIEDAD SORPRENDENTE DEL CAMBIO CONFORMACIONAL: SU RETORNO A LA CONFORMACION INACTIVA INCLUSO CUANDO EL LIGANDO PMHC SIGUE UNIDO (EFECTO DE CUENTA ATRAS), TAMBIEN PROPONEMOS ALTERAR EL TAMAÑO DE LOS NANOCLUSTERS DEL TCR COMO MECANISMO PARA MODULAR LA ACTIVACION DE LOS LINFOCITOS T, UNA DE LAS CONSECUENCIAS DEL CAMBIO CONFORMACIONAL ES EL RECLUTAMIENTO DE NCK AL TCR, HEMOS DESARROLLADO UN INHIBIDOR DE BAJO PESO MOLECULAR DE LA INTERACCION TCR-NCK QUE TIENE UNA IC50 DE 1 NM, ESTE COMPUESTO, AX024, ES EFICAZ TRAS LA ADMINSITRACION ORAL Y ES ACTIVO EN DIFERENTES MODELOS DE ENFERMEDADES ALERGICAS Y AUTOINMUNES, EL AX024 ANERGIZA A LOS LINFOCITOS T PUESTO QUE UNA PRIMERA EXPOSICION MIENTRAS EL TCR ES ESTIMULADO CONVIERTE A LAS CELULAS EN NO RESPONDEDORAS, DIAS MAS TARDE, A UNA SEGUNDA ESTIMULACION EN LA AUSENCIA DEL INHIBIDOR, PROPONEMOS CARACTERIZAR EN DETALLE ESTE FENOMENO DE ANERGIA E IDENTIFICAR LOS MECANISMOS RESPONSABLES, LOS 3 ULTIMOS OBJETIVOS SE DEDICAN AL ESTUDIO DE TC21 COMO UN EFECTOR DIRECTO TANTO DEL TCR COMO DEL RECEPTOR DE LINFOCITOS B (BCR), PROPONEMOS ESTUDIAR LA IMPLICACION DE TC21 EN LA RESPUESTA DE CENTRO GERMINAL (GC) Y COMO LA DESREGULACION DE SU EXPRESION PUEDE ESTAR IMPLICADA EN LA TRANSFORMACION DE LOS LINFOCITOS B DE GC EN LINFOMAS, FINALMENTE, PROPONEMOS CARACTERIZAR EL PAPEL DE TC21 DURANTE SELECCION NEGATIVA EN EL TIMO Y SUS CONSECUENCIAS EN LA SENSIBILIDAD A ENFERMEDADES AUTOINMUNES, ESTE PROYECTO ES DE INTERES PARA EL PROGRAMA RETOS POR LOS SIGUIENTES ASPECTOS DE RELEVANCIA PARA LA PRIORIDAD DE SALUD: 1) PROPONEMOS VARIAR A VOLUNTAD LA SENSIBILIDAD DE LOS LINFOCITOS T ALTERANDO EL TAMAÑO DE LOS NANOCLUSTERS; 2) PROPONEMOS ESTUDIAR EL EFECTO DE CUENTA ATRAS COMO UN MECANISMO PARA RESTRINGIR EL TIEMPO EFECTIVO DE ESTIMULACION DEL TCR; 3) CARACTERIZAREMOS LOS MECANISMOS MOLECULARES POR LOS QUE LA EXPOSICION AL INHIBIDOR AX024 DE LA INTERACCION TCR-NCK PROVOCA ANERGIA; 4) ESTUDIAREMOS LA RELEVANCIA DE TC21 DURANTE LA SELECCION NEGATIVA, ASI COMO DURANTE LA RESPUESTA GC Y LA FORMACION DE LINFOMAS, ESTE PROYECTO ES, POR LO TANTO, INNOVADOR POR SUS IMPORTANTES IMPLICACIONES EN CIENCIA BASICA (CONOCIMIENTO DE COMO EL TCR CUENTA EL TIEMPO, LA IMPLICACION DE TC21 EN LA REACCION GC), CLINICAS (IMPLICACION EN LINFOMAS, EN LA GENERACION DE PATOLOGIAS AUTOINMUNES) Y EN CIENCIAS APLICADAS (METODOS PARA AUMENTAR Y DISMINUIR LA SENSIBILIDAD DE LOS LINFOCITOS T, CARACTERIZACION DE UN NUEVO FARMACO INMUNOMODULADOR CON UN AMPLIO ESPECTRO POTENCIAL EN EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES AUTOINMUNES, RECEPTORES DE ANTÍGENO\ NANOAGREGADOS\ CAMBIO CONFORMACIONAL\ INICIACIÓN DE SEÑALES\ EFECTORES\ ANERGIA\ AUTOINMUNIDAD\ INMUNOMODULACIÓN\ LINFOMAGÉNESIS\ INHIBIDORES DE BAJO PESO MOLECULAR

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