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SAF2017-86578-R

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INTERACCION FUNCIONAL DE ERAP1 Y ERAP2 CON MOLECULAS DEL COMPLEJO MAYOR DE HISTO...

INTERACCION FUNCIONAL DE ERAP1 Y ERAP2 CON MOLECULAS DEL COMPLEJO MAYOR DE HISTOCOMPATIBILIDAD DE CLASE I ASOCIADAS CON ENFERMEDADES INFLAMATORIAS VARIAS ENFERMEDADES INFLAMATORIAS QUE ESTAN FUERTEMENTE ASOCIADAS CON ANTIGENOS DE HISTOCOMPATIBILIDAD DE CLASE I (MHC-I) LO ESTAN A SU VEZ CON LAS AMINOPEPTIDASAS DEL RETICULO ENDOPLASMICO (ERAP)1 Y/O 2, AMBAS ENZIMAS PARTICIPAN... ver más

01/01/2017

CSIC

182K€

Presupuesto del proyecto: 182K€

Líder del proyecto

AGENCIA ESTATAL CONSEJO SUPERIOR DE INVESTIGA... No se ha especificado una descripción o un objeto social para esta compañía.

TRL 2-3 | 552M€

Financiación concedida El organismo AGENCIA ESTATAL DE INVESTIGACIÓN notifico la concesión del proyecto el día 2017-01-01 No tenemos la información de la convocatoria

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Líder del proyecto

AGENCIA ESTATAL CONSEJO SUPERIOR DE INVESTIGA... No se ha especificado una descripción o un objeto social para esta compañía.

TRL 2-3 | 552M€

Presupuesto del proyecto 182K€

Descripción del proyecto VARIAS ENFERMEDADES INFLAMATORIAS QUE ESTAN FUERTEMENTE ASOCIADAS CON ANTIGENOS DE HISTOCOMPATIBILIDAD DE CLASE I (MHC-I) LO ESTAN A SU VEZ CON LAS AMINOPEPTIDASAS DEL RETICULO ENDOPLASMICO (ERAP)1 Y/O 2, AMBAS ENZIMAS PARTICIPAN EN LAS ETAPAS FINALES DEL PROCESAMIENTO DE LOS LIGANDOS DE MHC-I, DICHA ASOCIACION SUGIERE LA IMPLICACION DE LOS PEPTIDOMAS DE MHC-I EN LA PATOGENIA DE ESTAS ENFERMEDADES, EL TRABAJO DE NUESTRO LABORATORIO EN LOS ULTIMOS AÑOS (SAF2011-25681 Y SAF2014-51931-R) HA DEMOSTRADO QUE: 1) EL POLIMORFISMO NATURAL DE ERAP1 TIENE UNA INFLUENCIA PROFUNDA EN LA CONFIGURACION DE LOS PEPTIDOMAS DE HLA-B*27, A*29:02 Y B*51, ASOCIADOS A ESPONDILITIS ANQUILOSANTE, RETINOPATIA EN PERDIGONADA Y ENFERMEDAD DE BEHÇET (BD), RESPECTIVAMENTE, 2) LA EXPRESION DE ERAP2 ALTERA SIGNIFICATIVAMENTE AL MENOS LOS PEPTIDOMAS DE HLA-B*27 Y A*29:02, 3) LA INFLUENCIA DE ERAP1/2 DIFIERE DEPENDIENDO DE LA ESPECIFICIDAD PEPTIDICA DE CADA MOLECULA DE MHC-I, Y 4) DICHA INFLUENCIA REFLEJA UNA ACCION SEPARADA, AUNQUE INTERDEPENDIENTE, DE AMBAS ENZIMAS EN EL PROCESAMIENTO DE LIGANDOS DE MHC-I, NUESTROS RESULTADOS SUGIEREN UN PAPEL PATOGENICO DE LOS PEPTIDOS, PERO NO NECESARIAMENTE UN MISMO MECANISMO SUBYACENTE, EN ESTE PROYECTO, QUE CONTINUA EL ANTERIOR Y ESTA BASADO EN LOS RESULTADOS EN EL OBTENIDOS, SE USARA UNA COMBINACION DE INMUNOPEPTIDOMICA CUANTITATIVA, DIGESTION IN VITRO CON ENZIMAS RECOMBINANTES, ANALISIS DE ESTABILIDAD MOLECULAR Y ESTUDIOS FUNCIONALES PARA ABORDAR LAS SIGUIENTES CUESTIONES: 1) EL MECANISMO POR EL QUE EL POLIMORFISMO DE ERAP1, EN FUNCION DE SU LOCALIZACION TOPOLOGICA E INFLUENCIA SOBRE LA INTERACCION ENZIMA/SUSTRATO, AFECTA AL PEPTIDOMA Y A LA ESTABILIDAD DE HLA-B*27 (OBJETIVOS 1 Y 2), 2) LA POSIBILIDAD DE QUE UN MECANISMO DE INTERDEPENDENCIA FUNCIONAL DE ERAP1 Y ERAP2 ESTE BASADO EN UNA COMBINACION DE COMPETICION POR SUBSTRATOS, ESPECIFICIDAD COMPLEMENTARIA DE AMBAS ENZIMAS POR PEPTIDOS DE DIFERENTE LONGITUD, UNION IMPRODUCTIVA DE SUSTRATOS DE ERAP1 POR ERAP2 Y DEGRADACION POR ERAP2 DE PEPTIDOS CORTOS, INHIBIDORES DE ERAP1 (OBJETIVOS 3 Y 4), 3) LA INFLUENCIA DE ERAP2 EN EL PEPTIDOMA DE HLA-B*51, YA QUE, POR LAS CARACTERISTICAS DEL MISMO, REFLEJARIA DE MANERA ESPECIAL POSIBLES EFECTOS INDIRECTOS DE ERAP2 SOBRE ERAP1 (OBJETIVO 5), 4) EN BASE A NUESTRA ANTERIOR DEMOSTRACION DE QUE LA VARIANTE DE ERAP1 DE BAJA ACTIVIDAD ASOCIADA A BD DISMINUYE LA AFINIDAD DEL PEPTIDOMA DE HLA-B*51, ANALIZAREMOS DE QUE MANERA LA INHIBICION DE LA EXPRESION DE ERAP1 AFECTA AL PEPTIDOMA DE HLA-B*51, A SU AFINIDAD Y AL RECONOCIMIENTO POR KIR3DL1, PARA TRATAR DE ESTABLECER UN VINCULO ENTRE HLA-B*51/ERAP1 Y EL PAPEL DE LAS CELULAS NK EN BD, ESTE PROYECTO DEFINIRA LOS MECANISMOS DE LA INTERACCION FUNCIONAL DE ERAP1 Y ERAP2 ENTRE SI Y CON VARIAS MOLECULAS DE MHC-I ASOCIADAS A OTRAS TANTAS ENFERMEDADES INFLAMATORIAS, UNA CUESTION DE GRAN SIGNIFICACION MEDICA E INMUNOLOGICA, PRETENDEMOS ASIMISMO, CONTINUANDO EL PROYECTO ANTERIOR, ESTABLECER LOS FUNDAMENTOS DE FUTURAS APROXIMACIONES TERAPEUTICAS BASADAS EN LA MANIPULACION DE LOS PEPTIDOMAS DE MHC-I CON MODULADORES DE LA ACTIVIDAD DE ERAP1/2, HLA\ERAP\INMUNOLOGÍA\PEPTIDÓMICA\ESPONDILITIS ANQUILOSANTE\ENFERMEDADES INFLAMATORIAS

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