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SAF2016-80451-P

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INTERACCION DE LAS POLIMERASAS DE FLAVIVIRUS CON FACTORES CELULARES.

LOS VIRUS SON PARASITOS INTRACELULARES OBLIGADOS QUE INTERACCIONAN CON LA MAQUINARIA CELULAR EN TODOS Y CADA UNO DE LOS PASOS DE SU CICLO REPLICATIVO. EL CONOCIMIENTO DE LA INTERACCION VIRUS-CELULA ABRE OPORTUNIDADES PARA MODULAR... ver más

01/01/2016

UCLM

109K€

Presupuesto del proyecto: 109K€

Líder del proyecto

UNIVERSIDAD DE CASTILLA-LA MANCHA No se ha especificado una descripción o un objeto social para esta compañía.

Total investigadores 2591

Fecha límite participación Sin fecha límite de participación.

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UNIVERSIDAD DE CASTILLA-LA MANCHA No se ha especificado una descripción o un objeto social para esta compañía.

Total investigadores 2591

Presupuesto del proyecto 109K€

Fecha límite de participación Sin fecha límite de participación.

Descripción del proyecto LOS VIRUS SON PARASITOS INTRACELULARES OBLIGADOS QUE INTERACCIONAN CON LA MAQUINARIA CELULAR EN TODOS Y CADA UNO DE LOS PASOS DE SU CICLO REPLICATIVO. EL CONOCIMIENTO DE LA INTERACCION VIRUS-CELULA ABRE OPORTUNIDADES PARA MODULAR CADA UNO DE LOS COMPONENTES DE DICHA INTERACCION. EL VIRUS DE LA HEPATITIS C (HCV) ES UN VIRUS CON TROPISMO HEPATICO, AGENTE CAUSAL DE LA HEPATITIS C, Y PRINCIPAL CAUSANTE DE CIRROSIS Y CARCINOMA HEPATOCELULAR. LAS RELACIONES QUE EL HCV ESTABLECE CON COMPONENTES CELULARES INCLUYEN, ENTRE OTROS, RECEPTORES DE MEMBRANA, PROTEINAS IMPLICADAS EN RUTAS DE SEÑALIZACION Y CONTROL DE CICLO CELULAR, RUTAS DEL METABOLISMO DEL RNA, ETC. MI GRUPO TIENE UNA GRAN EXPERIENCIA PREVIA EN EL ESTUDIO Y ANALISIS DE LA POLIMERASA DEL HCV. DESDE HACE UNOS AÑOS, Y COMO CONSECUENCIA DE UNA ESTANCIA POSDOCTORAL PREVIA DEL INVESTIGADOR PRINCIPAL, LA LINEA DE INVESTIGACION SE HA ABIERTO A FACTORES CELULARES QUE INTERACCIONAN CON LA POLIMERASA VIRAL. FRUTO DE ESTE TRABAJO, MI GRUPO DEFINIO LA INTERACCION DE NS5B CON EL RECEPTOR ALFA DE ESTROGENOS (HILLUNG ET AL, J GEN VIROL 2012;93:780-5). MUY RECIENTEMENTE, Y LIDERANDO LA COLABORACION CON OTROS GRUPOS, HEMOS DEFINIDO LA INTERACCION DE NS5B CON LA QUINASA CELULAR AKT/PKB (VALERO ET AL, ANTIMICROB AGENTS CHEMOTHER 2016; IN PRESS). LOS RESULTADOS OBTENIDOS INCLUYEN LA FOSFORILACION IN VITRO DE NS5B POR AKT/PKB RECOMBINANTE ASI COMO LA INTERACCION PROPIAMENTE DICHA ANALIZADA MEDIANTE EXPERIMENTOS DE CO-INMUNOPRECIPITACION. ADEMAS, LA CO-LOCALIZACION INTRACELULAR DE AKT/PKB CON NS5B, BIEN EXPRESADAS ECTOPICAMENTE DE MANERA TRANSITORIA (TRANSFECCION DE PLASMIDOS) O DE MANERA ESTABLE (MANTENIENDO UN REPLICON SUBGENOMICO), BIEN EN CELULAS QUE SOPORTAN ACTIVAMENTE LA INFECCION CON HCVCC, NOS HA PERMITIDO CONCLUIR QUE LA INTERACCION NS5B-AKT/PKB INDUCE UN CAMBIO EN LA LOCALIZACION INTRACELULAR DE AKT/PKB, PASANDO DE CITOPLASMICA A PERINUCLEAR, DONDE SE SITUAN LOS COMPLEJOS REPLICATIVOS DE HCV. OTROS GRUPOS HAN DEMOSTRADO QUE LA ACTIVACION DE AKT/PKB ES CRUCIAL EN LOS PASOS INICIALES DE LA INFECCION POR HCV, PERMITIENDO LA ENTRADA DEL VIRUS EN LA CELULA (LIU ET AL, J BIOL CHEM. 2012;287:41922-30; HUANG ET AL AUTOPHAGY. 2013;9(2):175-95). ESTA ACTIVACION, QUE TIENE LUGAR EN LA MEMBRANA PLASMATICA, DESAPARECE A LAS POCAS HORAS POSTINFECCION. ESTOS RESULTADOS PREVIOS NOS ANIMAN A SOLICITAR UN PROYECTO QUE NOS PERMITA AHONDAR EN ESTA INTERACCION, DEFINIENDO I) LOS RESIDUOS DE NS5B IMPLICADOS EN LA INTERACCION CON AKT/PKB, II) LOS RESIDUOS DE NS5B QUE SON FOSFORILADOS POR AKT/PKB, III) EL EFECTO QUE EL CAMBIO DE LOCALIZACION DE AKT/PKB TIENE SOBRE EL CICLO REPLICATIVO DE HCV, Y IV) EL EFECTO QUE NS5B TIENE SOBRE LA VIA DE SEÑALIZACION PI3K-AKT/PKB-MTOR. POR ULTIMO, LA GRAN HOMOLOGIA DE ALGUNAS DE LAS SECUENCIAS SUSCEPTIBLES DE SER FOSFORILADAS EN HCV CON OTROS MIEMBROS DE LA FAMILIA FLAVIVIRIDAE NOS ANIMA A EXTENDER ESTOS ANALISIS A VIRUS DE LOS GENEROS FLAVIVIRUS Y PESTIVIRUS. LAVIVIRIDAE\INTERACCIONES PROTEÍNA-PROTEÍNA\AKT\NS5\NS5B

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