Descripción del proyecto
La enfermedad inflamatoria intestinal (EII) es una enfermedad idiopática causada por una respuesta inmune desregulada a la microflora intestinal huésped. Los dos tipos principales de enfermedad inflamatoria intestinal son la colitis ulcerosa (CU), que se limita a la mucosa colónica, y la enfermedad de Crohn (EC), que puede afectar cualquier segmento del tracto gastrointestinal desde la boca hasta el ano, implica "lesiones de salto" y es transmural. Los síntomas predominantes de estas condiciones son diarrea, dolor abdominal, sangrado gastrointestinal, pérdida de peso, desnutrición y fatiga. Estos síntomas pueden tener implicaciones psicosociales sustanciales y hacer que los enfermos limiten sus estilos de vida, con el consiguiente impacto en la calidad de vida.En la última década, la EII se ha convertido en un desafío de salud pública en todo el mundo. Afecta hasta a 1,6 millones de personas en los Estados Unidos y a 2,2 millones en Europa. Además, su incidencia está aumentando en todo el mundo: aproximadamente 2 de cada 1000 personas se ven afectadas por la EII en los países desarrollados, lo que compromete su calidad y esperanza de vida.Desafortunadamente, no hay cura para estas condiciones crónicas y de por vida. En cambio, existen tratamientos para inducir (tratamiento para el brote agudo) y mantener (tratamiento de mantenimiento) la remisión de los síntomas, evitando complicaciones y la necesidad de cirugía. De menor a mayor complejidad se pueden mencionar los siguientes: 5-ASA, corticoides, inmunomoduladores, agentes biológicos, inhibidores de la calcineurina y cirugía. El principal problema es que muchos de estos tratamientos causan efectos secundarios significativos y son costosos. Por lo tanto, existe una alta necesidad médica insatisfecha de nuevos agentes terapéuticos que puedan ofrecer alternativas a los tratamientos actuales.En este sentido, los inhibidores de la quinasa Janus (JAKi) se utilizan cada vez más para el tratamiento de la EII. Estos son medicamentos de moléculas pequeñas con las ventajas de la administración oral, el inicio rápido de la acción, la vida media corta y la falta de inmunogenicidad, sobre los biológicos. Sin embargo, aunque hay varios inhibidores de JAK en desarrollo clínico tardío con eficacia en cu, pero con una actividad modesta en la EC. Además, el uso de algunos de algunos JAKi sistémicos se ha limitado recientemente por las advertencias de seguridad de la FDA debido a un aumento en el riesgo de eventos graves relacionados con el corazón, cáncer, coágulos de sangre y muerte. Este nuevo escenario compromete el uso de todos los inhibidores sistémicos de JAK y representa una nueva oportunidad para las alternativas terapéuticas.En este contexto, Oncostellae está desarrollando OST-122, un inhibidor de JAK3/TYK2 no sistémico y restringido al intestino diseñado para el tratamiento local en el intestino que podría superar las limitaciones mencionadas anteriormente. Alcanza niveles plasmáticos in vivo muy bajos a través de un doble mecanismo de absorción oral parcial y aclaramiento hepático minimizando el riesgo de causar toxicidades sistémicas. Además de su actividad para TYK2 que tiene un papel esencial en enfermedades autoinmunes como la EC, OST-122 es un potente inhibidor de ARK5, una quinasa no relacionada implicada en la transición epitelial a mesenquimal y la fibrosis intestinal en pacientes con EC. Por lo tanto, el perfil de selectividad de subtipo de OST-122 sugiere una posible opción de tratamiento en la EC.Por esta razón, el primer y más importante objetivo de este proyecto es demostrar la idoneidad de su fármaco OST-122 para la enfermedad de Crohn. Hasta la fecha, este medicamento ha demostrado ser seguro y bien tolerado en ensayos clínicos de Fase I en voluntarios sanos. Actualmente, se está desarrollando un estudio de fase II-a y, a lo largo de este proyecto, se llevarán a cabo varias actividades para demostrar la aplicabilidad de OST-122 o análogos a CD.