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SAF2012-37979-C03-01

Financiado

INHIBIDORES DE QUINASAS EFECTIVOS PARA LA ESCLEROSIS LATERAL AMIOTROFICA

LA ESCLEROSIS LATERAL AMIOTROFICA (ELA) ES UNA ENFERMEDAD MORTAL Y RARA CARACTERIZADA POR LA PERDIDA PROGRESIVA DE LAS NEURONAS MOTORAS EN EL CEREBRO Y EN LA MEDULA ESPINAL, LO QUE PROVOCA EN LOS PACIENTES DEBILIDAD MUSCULAR Y ATR... ver más

01/01/2012

CSIC

48K€

Presupuesto del proyecto: 48K€

Líder del proyecto

AGENCIA ESTATAL CONSEJO SUPERIOR DE INVESTIGA... No se ha especificado una descripción o un objeto social para esta compañía.

TRL 2-3 | 552M€

Financiación concedida El organismo AGENCIA ESTATAL DE INVESTIGACIÓN notifico la concesión del proyecto el día 2012-01-01 No tenemos la información de la convocatoria

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Líder del proyecto

AGENCIA ESTATAL CONSEJO SUPERIOR DE INVESTIGA... No se ha especificado una descripción o un objeto social para esta compañía.

TRL 2-3 | 552M€

Presupuesto del proyecto 48K€

Descripción del proyecto LA ESCLEROSIS LATERAL AMIOTROFICA (ELA) ES UNA ENFERMEDAD MORTAL Y RARA CARACTERIZADA POR LA PERDIDA PROGRESIVA DE LAS NEURONAS MOTORAS EN EL CEREBRO Y EN LA MEDULA ESPINAL, LO QUE PROVOCA EN LOS PACIENTES DEBILIDAD MUSCULAR Y ATROFIA. AL NO EXISTIR UN TRATAMIENTO EFECTIVO, ES UNA NECESIDAD URGENTE PARA LA SOCIEDAD Y UN COMPROMISO ETICO PARA UN CENTRO PUBLICO ENCONTRAR MEDICAMENTOS EFICACES. ESTE PROYECTO SE CENTRA EN LA BUSQUEDA DE INHIBIDORES DE PROTEINAS QUINASAS (IPK) COMO UN TRATAMIENTO INNOVADOR PARA LA ELA. EN LOS ULTIMOS AÑOS, SE HA OBSERVADO EN MUESTRAS DE TEJIDOS DE PACIENTES DE ELA UNA SOBREEXPRESION DE ALGUNAS QUINASAS COMO GSK-3 Y CK-1. ESTE HECHO SUGIERE LA POSIBILIDAD DE ESTUDIARLAS COMO POSIBLES DIANAS TERAPEUTICAS Y CONSIDERAR A SUS INHIBIDORES COMO UNA TERAPIA EFICAZ E INNOVADORA.DEBIDO A NUESTRA EXPERIENCIA EN INHIBIDORES DE GSK-3, UNO DE LOS OBJETIVOS DE ESTE SUBPROYECTO SERIA EL DISEÑO Y SINTESIS DE INHIBIDORES ALOSTERICOS DE GSK-3 CAPACES DE MODULAR SUTILMENTE SU ACTIVIDAD EXCESIVA. SI SOMOS CAPACES DE TENER UNA PRUEBA PRECLINICA DE CONCEPTO (POC) EN MODELOS ANIMALES, ESTAREMOS EN CONDICIONES DE PROPONER A LOS INHIBIDORES DE GSK-3 COMO MEDICAMENTOS HUERFANOS PARA EL TRATAMIENTO DE LA ELA.MAS RECIENTEMENTE, SE HA VISTO QUE UNA DE LAS CARACTERISTICAS NEUROPATOLOGICAS DE LA ELA ES LA PRESENCIA DE LA PROTEINA TDP-43 HIPERFOSFORILADA EN EL CITOPLASMA DE LAS MOTO-NEURONAS. ADEMAS, SE HA DESCRITO QUE CK-1 ESTA INVOLUCRADA EN LA HIPERFOSFORILACION DE TDP-43. POR TANTO, EL SEGUNDO OBJETIVO SERIA EVALUAR EL POTENCIAL TERAPEUTICO DE LOS INHIBIDORES DE CK-1 PARA LA ELA. NUESTRA HIPOTESIS SE BASA EN QUE LOS INHIBIDORES DE CK-1 PUEDEN TENER PROPIEDADES NEUROPROTECTORAS EN LA MOTO-NEURONA AL DISMINUIR LA FOSFORILACION ABERRANTE DE TDP-43 Y LA REDUCCION DE LA ACTIVACION INFLAMATORIA DE LA MICROGLIA. LOS OBJETIVOS ESPECIFICOS DEL PRESENTE SUB-PROYECTO SON:1. DISEÑO, SINTESIS Y EVALUACION BIOLOGICA DE INHIBIDORES ALOSTERICOS DE GSK-3, UTILIZANDO NUESTRO CONOCIMIENTO DEL ENZIMA, Y LOS DATOS ESTRUCTURALES PROCEDENTES DE LA CRISTALIZACION DE GSK-3 (A Y B) CON NUESTROS INHIBIDORES.2. DISEÑO, SINTESIS Y EVALUACION BIOLOGICA DE INHIBIDORES DE CK-1, UTILIZANDO TANTO TECNICAS DE MODELIZACION MOLECULAR COMO DE CRIBADO VIRTUAL. LA EVALUACION BIOLOGICA SE LLEVARA A CABO EN NUESTRO LABORATORIO CON CK-1 D Y E RECOMBINANTE HUMANA. LA OPTIMIZACION QUIMICA DE LOS COMPUESTOS SE REALIZARA EN BASE A LA ACTIVIDAD BIOLOGICA Y A LAS PROPIEDADES ADME DETERMINADAS EN NUESTRO LABORATORIO (PASO DE BARRERA HEMATOENCEFALICA, ABSORCION ORAL Y UNION A PROTEINAS PLASMATICAS) JUNTO CON LOS ESTUDIOS DE SEGURIDAD REALIZADOS EN COLABORACION CON NUESTRO GRUPO COORDINADO MEDINA.3. EVALUACION EN MODELOS CELULARES DE LOS COMPUESTOS SELECCIONADOS. EL POTENCIAL ANTIINFLAMATORIO DE LOS IPKS SINTETIZADOS SE DETERMINARA EN LINEAS CELULARES MURINAS DISPONIBLES EN NUESTRO LABORATORIO, MIENTRAS QUE LA VIABILIDAD CELULAR TRAS EL TRATAMIENTO CON L-BMMA, LAS ALTERACIONES MITOCONDRIALES Y VARIACIONES EN GSK-3 Y TDP-43, SE LLEVARA A CABO A TRAVES DE NUESTROS COLABORADORES COORDINADOS (UCM Y MEDINA).EL OBJETIVO FINAL ES PROPORCIONAR LAS POCS DE LOS INHIBIDORES DE GSK-3 Y CK-1 SELECCIONADOS EN DIFERENTES MODELOS ANIMALES DE ELA. ESTA TAREA SE LLEVARA A CABO EN COORDINACION CON EL EQUIPO DE LA UCM, UTILIZANDO SU MODELO MURINO DE ELA ESPORADICA Y LA COLABORACION DE DOS GRUPOS INTERNACIONALES DE CANADA Y FRANCIA, UTILIZANDO DIFERENTES MODELOS TRANSGENICOS DE TDP-43.

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