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RTI2018-097037-B-I00

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HACIA UN TRATAMIENTO FARMACOLOGICO PARA LA DEFICIENCIA EN SYNGAP1. ESTUDIOS PREC...

HACIA UN TRATAMIENTO FARMACOLOGICO PARA LA DEFICIENCIA EN SYNGAP1. ESTUDIOS PRECLINICOS PARA INVESTIGAR LA EFICACIA DE 4 FARMACOS EN EL RESCATE DE LOS PRINCIPALES FENOTIPOS SYNGAP ES UN REPRESOR DE SMALL GTPASES CODIFICADO POR EL GEN SYNGAP1, SYNGAP LOCALIZA EN LA DENSIDAD POSTSINAPTICA (PSD) DE SINAPSIS EXCITATORIAS, MUTACIONES EN SYNGAP1 RESULTAN EN UNA FORMA DOMINANTE DE DISCAPACIDAD INTELECTUAL (... ver más

01/01/2018

INSTITUT DE RECERC...

169K€

Presupuesto del proyecto: 169K€

Líder del proyecto

INSTITUT DE RECERCA DE L`HOSPITAL DE LA SANTA... No se ha especificado una descripción o un objeto social para esta compañía.

TRL 4-5 | 10M€

Fecha límite participación Sin fecha límite de participación.

Financiación concedida El organismo AGENCIA ESTATAL DE INVESTIGACIÓN notifico la concesión del proyecto el día 2018-01-01 No tenemos la información de la convocatoria

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Participantes

INSTITUT DE RECERCA DE L`HOS...

Lider

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Líder del proyecto

INSTITUT DE RECERCA DE L`HOSPITAL DE LA SANTA... No se ha especificado una descripción o un objeto social para esta compañía.

TRL 4-5 | 10M€

Presupuesto del proyecto 169K€

Fecha límite de participación Sin fecha límite de participación.

Descripción del proyecto SYNGAP ES UN REPRESOR DE SMALL GTPASES CODIFICADO POR EL GEN SYNGAP1, SYNGAP LOCALIZA EN LA DENSIDAD POSTSINAPTICA (PSD) DE SINAPSIS EXCITATORIAS, MUTACIONES EN SYNGAP1 RESULTAN EN UNA FORMA DOMINANTE DE DISCAPACIDAD INTELECTUAL (DI) DE ALTA PREVALENCIA, PUDIENDO CAUSAR HASTA UN 1% DE TODOS LOS CASOS DE DI, LOS RATONES SYNGAP1+/- PRESENTAN ALTERACIONES COGNITIVAS Y DEL COMPORTAMIENTO, ASI COMO FUNCIONES SINAPTICAS ALTERADAS, DE ENTRE ELLAS DESTACAN: I) EXCITABILIDAD AUMENTADA, II) ESPINAS DENDRITICAS GRANDES CON POCA PLASTICIDAD ESTRUCTURAL Y III) POTENCIACION A LARGO PLAZO DAÑADA, A PESAR DE NUESTRO NOTABLE CONOCIMIENTO SOBRE LA FUNCION DE SYNGAP, LOS ENSAYOS FARMACOLOGICOS REALIZADOS EN RATONES NO HAN RESULTADO EN UNA MEJORA DE LAS FUNCIONES COGNITIVAS O EL COMPORTAMIENTO, LO QUE INDICA QUE NUESTRO CONOCIENDO SOBRE LA PATOLOGIA MOLECULAR SUBYACENTE ES TODAVIA INSUFICIENTE, DURANTE NUESTRO PROYECTO ANTERIOR DEL PLAN NACIONAL REALIZAMOS UN ESTUDIO PROTEOMICO MUY EXHAUSTIVO DE LA PSD DE ANIMALES SYNGAP1+/-, ESTE TRABAJO HA CONCLUIDO QUE UNA ABUNDANCIA REDUCIDA DE SYNGAP DURANTE EL DESARROLLO SE TRADUCE EN UNA DES-REGULACION GENERAL DEL PROTEOMA DE LA PSD, IMPLICANDO IMPORTANTES FUNCIONES POSTSINAPTICAS, COMO LA SEÑALIZACION POR SMALL GTPASES, LA DINAMICA DEL CITOESQUELETO DE ACTINA, O LA TRADUCCION DE PROTEINAS, ESPECIALMENTE DESTACABLE ES LA DOWN-REGULATION DE MUCHAS SMALL GTPASES, HEMOS HIPOTETIZADO QUE LOS BAJOS NIVELES DE SYNGAP RESULTAN EN UNA SOBRE-ACTIVACION DE ESTAS PROTEINAS, A LA QUE LA CELULA RESPONDE REDUCIENDO LOCALMENTE SUS NIVELES, NUESTROS DATOS TAMBIEN INDICAN QUE LA DOWN-REGULATION DE SMALL GTPASES SE PUEDE REVERTIR EN ADULTOS Y QUE NIVELES NORMALES DE ESTAS PROTEINAS ESTAN ASOCIADOS A UNA FUNCION SINAPTICA NORMALIZADA, POR ESTO HEMOS CONCLUIDO QUE LA ALTERACION DE LA SEÑALIZACION VIA SMALL GTPASES ES UN EVENTO CLAVE EN LA PATOFISIOLOGIA DE LA DEFICIENCIA DE SYNGAP1 Y QUE REVERTIRLA PUEDE TENER IMPORTANTES IMPLICACIONES BIOMEDICAS, ES POR ESTE MOTIVO QUE HEMOS IDENTIFICADO TRES SMALL GTPASES DOWN-REGULATED EN ANIMALES SYNGAP1+/- PARA LAS QUE EXISTEN FARMACOS QUE REGULAN SU ACTIVIDAD, PROPONEMOS REALIZAR ESTUDIOS FARMACOLOGICOS EN MODELOS ANIMALES PARA ESTABLECER SU EFICACIA EN EL RESCATE DE FENOTIPOS MOLECULARES, CELULARES Y COMPORTAMENTALES, PLANTEAMOS: I) ACTIVAR RAP1 CON DASATINIB, PROMOVIENDO LA INTERNALIZACION DE LOS RECEPTORES AMPA (AMPAR), II) INHIBIR CDC42 CON ML141 Y III) ACTIVAR RHOA CON CALPEPTIN, NORMALIZANDO, EN AMBOS CASOS, LA DINAMICA DEL CITOESQUELETO DE ACTINA Y, POR ULTIMO, IV) ANALIZAR EL EFECTO DE UN ANTAGONISTA NO COMPETITIVO DE LOS AMPAR (PERAMPANEL), USADO EN EL TRATAMIENTO DE LA EPILEPSIA, EN ESTE PROYECTO TAMBIEN PROPONEMOS ESTUDIAR LOS EVENTOS MOLECULARES QUE SUCEDEN EN ETAPAS INICIALES DEL DESARROLLO POSTNATAL EN LA PSD DE RATONES SYNGAP1+/-, ASI COMO ELUCIDAR LOS MECANISMOS MOLECULARES QUE RESULTAN EN LA REDUCCION DE LA ABUNDANCIA DE LAS SMALL GTPASES EN LA PSD, POR ULTIMO, RECIENTEMENTE HEMOS DESCUBIERTO QUE SYNGAP NO SOLO SE ENCUENTRA EN LA PSD, SINO QUE TAMBIEN SE EXPRESA EN EL CITOSOL, ESPECIALMENTE DURANTE EL DESARROLLO POSTNATAL, TAMBIEN HEMOS DESCRITO QUE UNA DE LA ISOFORMAS MENOS ESTUDIADAS DE SYNGAP, LA BETA, ES LA PREDOMINANTE EN LA FRACCION CITOSOLICA, ESTOS NUEVOS DATOS NOS HAN EMPUJADO A PLANTEARNOS TANTO LAS FUNCIONES EXTRA-SINAPTICAS DE SYNGAP COMO LAS FUNCIONES ESPECIFICAS DE SYNGAP-BETA, DICHAS FUNCIONES PODRIAN TENER IMPLICACIONES CLINICAS IMPORTANTES, SYNGAP1\SINAPSIS\DENSIDAD POSTSINÁPTICA\DISCAPACIDAD INTELECTUAL\FARMACOLOGÍA\PROTEÓMICA\NEURODESARROLLO\BIOINFORMÁTICA\BIOQUÍMICA\SMALL GTPASES

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