PID2021-124411OB-I00
Financiado
LA SOBRE-ACTIVACION DE CAMK2 SUSTENTARIA LAS DISFUNCIONES SINAPTICAS OBSERVADAS EN LA ENCEFALOPATIA EPILEPTICA SYNGAP1
MUTACIONES DE PERDIDA DE FUNCION EN SYNGAP1 CAUSAN UN TRASTORNO DEL NEURODESARROLLO DOMINANTE (ENCEFALOPATIA EPILEPTICA Y DEL DESARROLLO SYNGAP1, SYNGAP1-DEE). ESTA ES UNA CONDICION MUY INCAPACITANTE QUE CAUSA DISCAPACIDAD INTELEC...
MUTACIONES DE PERDIDA DE FUNCION EN SYNGAP1 CAUSAN UN TRASTORNO DEL NEURODESARROLLO DOMINANTE (ENCEFALOPATIA EPILEPTICA Y DEL DESARROLLO SYNGAP1, SYNGAP1-DEE). ESTA ES UNA CONDICION MUY INCAPACITANTE QUE CAUSA DISCAPACIDAD INTELECTUAL, EPILEPSIA Y TRASTORNOS DEL SUEÑO, ENTRE OTROS SINTOMAS. AUNQUE SYNGAP1-DEE ES UNA ENFERMEDAD RARA SU PREVALENCIA ES CONSIDERABLE (1:16.000). PODRIA HABER 3.000 AFECTADOS EN ESPAÑA Y MEDIO MILLON EN EL MUNDO. COMO OCURRE CON LA MAYORIA DE LOS TRASTORNOS DEL NEURODESARROLLO, NO HAY TRATAMIENTOS ESPECIFICOS PARA ESTA AFECCION, LOS PACIENTES SOLO PUEDEN TRATARSE SINTOMATICAMENTE, CON MUY POCA MEJORIA.LA PROTEINA SYNGAP SE LOCALIZA EN EL ELEMENTO POSTSINAPTICO. POR ELLO, SE CONSIDERA QUE LA DISFUNCION SINAPTICA ES UN MECANISMO FISIOPATOLOGICO IMPORTANTE Y SE HIPOTETIZA QUE NORMALIZARLA PODRIA TENER IMPORTANTES BENEFICIOS CLINICOS. LA INVESTIGACION EN MODELOS MURINOS DE SYNGAP1-DEE HA IDENTIFICADO MULTIPLES DISFUNCIONES SINAPTICAS. NUESTRA INVESTIGACION PROTEOMICA HA IDENTIFICADO NUMEROSAS ALTERACIONES EN LOS PRINCIPALES MECANISMOS MOLECULARES SINAPTICOS. EL PROTEOMA SINAPTICO DE RATONES ADULTOS SYNGAP1+/- ESTA ATRAPADO EN UN ESTADO PATOLOGICO DE ALTA COMPLEJIDAD QUE APARECE DURANTE EL DESARROLLO Y IMPIDE LA FUNCION SINAPTICA NORMAL. ESTO ESTA INDICADO POR EL HECHO DE QUE, SI INDUCIMOS LA HETEROCIGOSIDAD DE SYNGAP1 EN ADULTOS, NO APARECEN ALTERACIONES RELEVANTES EN EL PROTEOMA SINAPTICO, Y LA POTENCIACION A LARGO PLAZO (LTP), ALTERADA EN RATONES SYNGAP1+/-, ES PERFECTAMENTE NORMAL. CURIOSAMENTE, CUANDO RESTAURAMOS LA ABUNDANCIA DE SYNGAP EN RATONES ADULTOS, SE RECUPERAN LA MAYORIA DE LAS ALTERACIONES MOLECULARES, ASI COMO LA LTP. LO QUE SUGIERE QUE ES POSIBLE RESTABLECER LA FUNCION SINAPTICA EN ADULTOS.SI BIEN AHORA TENEMOS UN RETRATO MUY DETALLADO DE LA GRAN CANTIDAD DE DISFUNCIONES MOLECULARES QUE OCURREN EN LA SINAPSIS DE ANIMALES SYNGAP1+/-, IGNORAMOS SI EXISTE UN CAMBIO CENTRAL QUE SOSTIENE LA MAYORIA, O INCLUSO, TODAS LAS DEMAS ALTERACIONES. UN PROCESO QUE, DE RESTAURARSE, PERMITIRIA QUE EL SISTEMA PROTEOMICO SE RECUPERARA, RESCATANDO LA FUNCION SINAPTICA. COMO SE ACABA DE MENCIONAR, NUESTROS EXPERIMENTOS DE RESCATE GENETICO DEMUESTRAN QUE ES POSIBLE RESTAURAR UN ESTADO PROTEOMICO NORMAL ASI COMO LA PLASTICIDAD SINAPTICA EN RATONES SYNGAP1+/- ADULTOS. LA PREGUNTA AHORA ES SI PODEMOS LOGRAR EL MISMO EFECTO FARMACOLOGICAMENTE.NUESTRA INVESTIGACION MUESTRA QUE CAMK2S, ESPECIFICAMENTE CAMK2A Y CAMK2B, ESTAN SOBREACTIVADAS EN RATONES SYNGAP1+/-. ESTAS CONTROLAN MUCHOS MECANISMOS MOLECULARES POSTSINAPTICOS Y SON INDISPENSABLES PARA LA INDUCCION DE LTP. POSTULAMOS QUE ESTA ACTIVACION PODRIA SER EL EVENTO CENTRAL QUE SOSTIENE TODAS LAS DEMAS ALTERACIONES. RATONES SYNGAP1+/- PRESENTAN UN CLARO AUMENTO EN LA ABUNDANCIA POSTSINAPTICA DE ESTAS DOS QUINASAS Y UNA RESTAURACION DE SUS NIVELES TRAS EL RESCATE GENETICO DE SYNGAP1. ADEMAS, HEMOS ENCONTRADO UN AUMENTO AUN MAYOR EN LA ACTIVIDAD AUTONOMA DE CAMK2A/B, TANTO EN CORTEZA COMO EN HIPOCAMPO. TAMBIEN HEMOS VISTO LA HIPERFOSFORILACION DE LA SERINA 831 EN SUBUNIDADES GLUA1 DE RECEPTORES AMPA (AMPAR) EN LAS DOS MISMAS REGIONES. LA FOSFORILACION EN S831 PROVOCA UN AUMENTO DE LA CONDUCTANCIA Y LA ESTABILIDAD DE LOS AMPAR EN LA PSD.EN EL CONTEXTO DE ESTE PROYECTO, QUEREMOS INVESTIGAR SI LA SOBREACTIVACION DE CAMK2 ES DE HECHO UN EVENTO PATOLOGICO CENTRAL EN SYNGAP1-DEE QUE, CUANDO SE CORRIGE, PERMITE QUE LA SINAPSIS RECUPERE LA FUNCION NORMAL. EUROCIENCIA CELULAR Y MOLECULAR\MECANISMOS MOLECULARES DE ENFERMEDAD\SINAPTOPATIAS\DESORDENES DEL NEURODESARROLLO\PLASTICIDAD SINAPTICA\SINAPSIS\BIOINFORMATICA\PROTEOMICA\BIOLOGIA DE SISTEMAS
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Línea de financiación: concedida
El organismo AGENCIA ESTATAL DE INVESTIGACIÓN notifico la concesión del proyecto el día 2021-01-01
AEI
No se conoce la línea exacta de financiación, pero conocemos el organismo encargado de la revisión del proyecto.
Presupuesto
El presupuesto total del proyecto asciende a
182K€
Líder del proyecto
INSTITUT DE RECERCA DE L`HOSPITAL DE LA SANTA...
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