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BFU2015-71464-R

Financiado
MECANISMOS FISIOPATOLOGICOS DE LA RUTA SINAPTICA DE NEUREXINAS Y NEUROLIGUINAS E...
MECANISMOS FISIOPATOLOGICOS DE LA RUTA SINAPTICA DE NEUREXINAS Y NEUROLIGUINAS EN ENFERMEDADES DEL NEURODESARROLLO Y NEURODEGENERATIVAS LA FUNCION DEL CEREBRO REQUIERE DE LA FORMACION Y MANTENIMIENTO DE UNA RED DE CONEXIONES SINAPTICAS, DEFECTOS SINAPTICOS SON COMUNES A UN AMPLIO RANGO DE ENFERMEDADES MENTALES, CUYOS SINTOMAS PUEDEN APARECER EN LA INFANCIA TEMPRAN... LA FUNCION DEL CEREBRO REQUIERE DE LA FORMACION Y MANTENIMIENTO DE UNA RED DE CONEXIONES SINAPTICAS, DEFECTOS SINAPTICOS SON COMUNES A UN AMPLIO RANGO DE ENFERMEDADES MENTALES, CUYOS SINTOMAS PUEDEN APARECER EN LA INFANCIA TEMPRANA, COMO EN LOS TRASTORNOS DEL NEURODESARROLLO, O EN LAS ETAPAS MAS TARDIAS DE LA VIDA, COMO EN DEMENCIA, EL AUTISMO SE CONSIDERA UNA ENFERMEDAD DEL NEURODESARROLLO CUYO ORIGEN SE DEBE A ALTERACIONES DURANTE EL DESARROLLO TEMPRANO QUE RESULTAN EN FUNCIONES ABERRANTES Y A LARGO PLAZO DE LOS CIRCUITOS POSTNATALES, APROXIMACIONES GENETICAS HAN IDENTIFICADO CIENTOS DE GENES ASOCIADOS CON AUTISMO, SIN EMBARGO, NO SE CONOCE EL MOMENTO ESPACIO-TEMPORAL EN EL QUE LAS MUTACIONES DE GENES ASOCIADOS A AUTISMO CONDUCEN A LA GENERACION DE LOS SINTOMAS, ES DECIR, NO ESTA CLARO SI LA DISFUNCION SINAPTICA DE CIRCUITOS POSTNATALES CONTRIBUYE A LA APARICION DE LOS SINTOMAS DE AUTISMO, LA CLARIFICACION DE ESTA PREGUNTA PUEDE DEFINIR PERIODOS Y ESTRATEGIAS PARA LA INTERVENCION CLINICA, EL SISTEMA DE ADHESION FORMADO POR NEUREXINAS (NRXN) PRESINAPTICAS Y NEUROLIGUINAS (NLGN) POSTSINAPTICAS REGULA LA FORMACION Y FUNCION DE LAS SINAPSIS, MUTACIONES EN GENES DE NRXN SE HAN ENCONTRADO REPETIDAMENTE EN PACIENTES CON AUTISMO, NRXN SE EXPRESAN DURANTE EL DESARROLLO Y EN EL CEREBRO ADULTO, SUGIRIENDO QUE LA ALTERACION DEL CIRCUITO SINAPTICO POSTNATAL PUEDE CONTRIBUIR A LA APARICION DE LOS SINTOMAS DE AUTISMO, MEDIANTE LA GENERACION DE RATONES TRANSGENICOS, HEMOS DEMOSTRADO RECIENTEMENTE QUE LA ALTERACION DE NRXN EN EL CEREBRO ADULTO ES SUFICIENTE PARA CAUSAR LOS SINTOMAS ASOCIADOS A AUTISMO, DE FORMA NOTABLE, LOS SINTOMAS SE PUEDEN REVERTIR EN CUALQUIER MOMENTO DE LA VIDA ADULTA CUANDO SE RECUPERA LA FUNCION NORMAL DE NRXN, LA REVERSION DE LOS SINTOMAS SUGIERE QUE LOS DEFICITS DE COMPORTAMIENTO ASOCIADOS CON AUTISMO SE PUEDEN BENEFICIAR DE INTERVENCIONES DESTINADAS A RECUPERAR LA FUNCION SINAPTICA NORMAL, INCLUSO EN PACIENTES ADULTOS, EN ESTE PROYECTO PLANEAMOS DESCUBRIR LAS RUTAS MOLECULARES RESPONSABLES DE LA REVERSION DE LOS SINTOMAS DE AUTISMO EMPLEANDO COMO MODELO EL RATON TRANSGENICO DE NRXN VALIDADO EXPERIMENTALMENTE, LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER ES UNA ENFERMEDAD NEURODEGENERATIVA QUE SE CARACTERIZA POR LA PERDIDA PROGRESIVA DE MEMORIA, LOS SINTOMAS DE AD APARECEN TIPICAMENTE EN LAS ETAPAS TARDIAS DE LA VIDA, DESPUES DE UN PERIODO APARENTEMENTE NORMAL, APROXIMACIONES GENETICAS HAN CONDUCIDO A DESCUBRIR GENES QUE CAUSAN AD, SIN EMBARGO, LA BASE GENETICA DE AD NO SE CONOCE POR COMPLETO, BASANDONOS EN SU PAPEL SINAPTICO, POSTULAMOS QUE NRXN Y NLGN PODRIAN ESTAR ASOCIADOS A AD, POR ELLO, DESARROLLAMOS UNA APROXIMACION DE SECUENCIACION DE NUEVA GENERACION (NGS) QUE NOS HA LLEVADO A IDENTIFICAR MUTACIONES CON EFECTO PATOGENICO EN LA RUTA DE NRXN-NLGN EN PACIENTES DE AD, LA VALIDACION FUNCIONAL EN NEURONAS DE HIPOCAMPO APOYA UN PAPEL DE MUTACIONES DE PERDIDA DE FUNCION EN NLGN1 COMO CAUSA DE AD, PROPONEMOS LLEVAR A CABO LA REPLICACION DE ESTOS RESULTADOS MEDIANTE NGS EN UNA NUEVA POBLACION DE PACIENTES DE AD, SEGUIDO DE LA VALIDACION FUNCIONAL DE VARIANTES, ADEMAS, GENERAREMOS UN MODELO ANIMAL EN RATON QUE REPRODUCE UNA MUTACION DE PERDIDA DE FUNCION EN NLGN1 ASOCIADA A AD,EN CONJUNTO, MEDIANTE EL EMPLEO COMBINADO DE APROXIMACIONES DE GENETICA HUMANA Y LA GENERACION DE MODELOS ANIMALES PROPONEMOS DESCUBRIR RUTAS MOLECULARES CON UN PAPEL POTENCIAL EN LA REVERSION DE LOS SINTOMAS DE AUTISMO E IDENTIFICAR NUEVOS GENES RESPONSABLES DE AD NEUREXINAS\NEUROLIGUINAS\SINAPSIS\AUTISMO\ENFERMEDAD DE ALZHEIMER\PACIENTES\MODELOS ANIMALES ver más
01/01/2015
US
182K€
Perfil tecnológico estimado

Línea de financiación: concedida

El organismo AGENCIA ESTATAL DE INVESTIGACIÓN notifico la concesión del proyecto el día 2015-01-01
Presupuesto El presupuesto total del proyecto asciende a 182K€
Líder del proyecto
UNIVERSIDAD DE SEVILLA No se ha especificado una descripción o un objeto social para esta compañía.
Total investigadores 3670