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PDC2021-120815-I00

Financiado

GSK3ALFA, UNA DIANA TERAPEUTICA INSOSPECHADA PARA LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER

LAS ENFERMEDADES NEURODEGENERATIVAS CONSTITUYEN UNA GRAN NECESIDAD MEDICA INSATISFECHA. POR SI MISMA, LA OPORTUNIDAD DE MERCADO A LARGO PLAZO DE ESTE CAMPO ES ENORME, DADO EL IMPACTO ECONOMICO Y SOCIAL DE LOS TRASTORNOS NEUROLOGIC... ver más

01/01/2021

CSIC

138K€

Presupuesto del proyecto: 138K€

Líder del proyecto

AGENCIA ESTATAL CONSEJO SUPERIOR DE INVESTIGA... No se ha especificado una descripción o un objeto social para esta compañía.

TRL 2-3 | 552M€

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Financiación concedida El organismo AGENCIA ESTATAL DE INVESTIGACIÓN notifico la concesión del proyecto el día 2021-01-01

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Participantes

CSIC

Lider

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Líder del proyecto

AGENCIA ESTATAL CONSEJO SUPERIOR DE INVESTIGA...

TRL 2-3 | 552M€

Presupuesto del proyecto 138K€

Descripción del proyecto LAS ENFERMEDADES NEURODEGENERATIVAS CONSTITUYEN UNA GRAN NECESIDAD MEDICA INSATISFECHA. POR SI MISMA, LA OPORTUNIDAD DE MERCADO A LARGO PLAZO DE ESTE CAMPO ES ENORME, DADO EL IMPACTO ECONOMICO Y SOCIAL DE LOS TRASTORNOS NEUROLOGICOS EN LOS PAISES DESARROLLADOS. SIN EMBARGO, EN LOS ULTIMOS AÑOS SE HA PRODUCIDO UNA RETRACCION GENERALIZADA DE LAS GRANDES FARMACEUTICAS DE ESTE MERCADO, DEBIDO A LOS RECIENTES FRACASOS EN LOS ENSAYOS CLINICOS Y LA CRECIENTE DIFICULTAD PARA SACAR NUEVOS PRODUCTOS AL MERCADO DEBIDO A LOS OBSTACULOS REGULATORIOS, LOS ALTOS COSTOS Y LAS BAJAS TASAS DE EXITO.EN ESTE CONTEXTO, EL CASO DE GSK-3 (GLUCOGENO SINTASA QUINASA-3) ES PARADIGMATICO. GSK-3 ESTA VINCULADO A DOS ELEMENTOS PATOGENICOS PRINCIPALES EN LA NEURODEGENERACION, Y PARTICULARMENTE EN LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER: ACUMULACION DE BETA AMILOIDE E HIPERFOSFORILACION DE TAU. POR LO TANTO, GSK-3 ES RECONOCIDA COMO UNA DE LAS DIANAS TERAPEUTICAS MAS PROMETEDORAS PARA MULTIPLES AFECCIONES NEURODEGENERATIVAS. SIN EMBARGO, LOS ENSAYOS CLINICOS RECIENTES (EL MAS AVANZADO LIDERADO POR LA EMPRESA ESPAÑOLA NOSCIRA) SE SUSPENDIERON DEBIDO A RESULTADOS NO CONCLUYENTES.UN FACTOR LIMITANTE CLARAMENTE RECONOCIDO EN EL CAMPO ES LA FALTA DE INHIBIDORES MAS SELECTIVOS DE GSK-3. HISTORICAMENTE, LOS INHIBIDORES DE GSK-3 NO HAN DISTINGUIDO ENTRE LAS DOS ISOFORMAS EXPRESADAS EN EL CEREBRO (ALFA Y BETA) DEBIDO A SU ALTA SIMILITUD (IDENTIDAD DE SECUENCIA DEL 90% EN EL DOMINIO CATALITICO). AUN ASI, LAS FUNCIONES NEURONALES DE GSK-3 SE ATRIBUYEN TIPICAMENTE A GSK-3BETA, SIMPLEMENTE DEBIDO A SU EXPRESION PREDOMINANTE EN EL CEREBRO. SIN EMBARGO, UTILIZANDO INHIBIDORES SELECTIVOS DESARROLLADOS RECIENTEMENTE, HEMOS DEMOSTRADO QUE, CONTRARIAMENTE A LO ESPERADO, GSK-3ALFA ES LA ISOFORMA RELEVANTE PARA LA PLASTICIDAD SINAPTICA, ACTUANDO JUNTO CON TAU (DRAFFIN ET AL, EMBOJ 2021; DOI: 10.15252/EMBJ.2020105513).ESTE HALLAZGO ES PARTICULARMENTE REVELADOR CON RESPECTO A LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER, PORQUE SE CREE QUE EL BETA AMILOIDE ACTUA SECUESTRANDO LA MAQUINARIA DE TRANSDUCCION DE SEÑALES QUE SE USA NORMALMENTE PARA LA PLASTICIDAD SINAPTICA (VER, POR EJEMPLO, NUESTRO TRABAJO RECIENTE: KNAFO ET AL, NAT NEUROSCI 2016; DOI: 10.1038/NN.4225). POR LO TANTO, AHORA PROPONEMOS QUE GSK-3ALFA (PERO NO GSK-3BETA) ES LA ISOFORMA RELEVANTE COMO DIANA TERAPEUTICA PARA LA NEUROPATOLOGIA INDUCIDA POR BETA AMILOIDE Y TAU EN ENFERMEDADES NEURODEGENERATIVAS.EN ESTA PROPUESTA, TRASLADAREMOS ESTOS HALLAZGOS CIENTIFICOS BASICOS A UNA PRUEBA PRECLINICA DE CONCEPTO Y VALIDACION DE TECNOLOGIA EN EL LABORATORIO. CON ESTE FIN, EMPLEAREMOS ENSAYOS ELECTROFISIOLOGICOS PARA COMPROBAR SI UN INHIBIDOR SELECTIVO DE GSK-3ALFA (BRD0705) PROTEGE A LAS NEURONAS DE LA TOXICIDAD SINAPTICA INDUCIDA POR BETA AMILOIDE (OBJETIVO 1). ADEMAS, UTILIZANDO ENSAYOS DE COMPORTAMIENTO, EVALUAREMOS SI ESTE INHIBIDOR PUEDE RESCATAR LA FUNCION COGNITIVA EN DOS MODELOS DE RATON DE LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER (OBJETIVOS 2 Y 3). FINALMENTE, AVANZAREMOS PARA EXPLORAR LA PATENTABILIDAD Y EL INTERES POTENCIAL DE LAS INDUSTRIAS FARMACEUTICAS POR NUESTROS RESULTADOS (OBJETIVO 4).CREEMOS QUE LA IDEA DE UTILIZAR GSK-3ALFA COMO DIANA TERAPEUTICA ES UNA INNOVACION DISRUPTIVA PARA ABORDAR EL TRATAMIENTO DE TRASTORNOS NEURODEGENERATIVOS COMO LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER, Y OFRECE UNA VENTANA DE OPORTUNIDAD UNICA PARA DESARROLLAR PROPIEDAD INTELECTUAL CON UN GRAN POTENCIAL PARA LA EXPLOTACION FARMACEUTICA. EURODEGENERACION\MICROSCOPIA DE FLUORESCENCIA\COMPORTAMIENTO\ELECTROFISIOLOGIA\FUNCION COGNITIVA\HIPOCAMPO\PLASTICIDAD SINAPTICA\INHIBIDOR GSK-3ALFA\BETA-AMILOIDE

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