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PID2021-125791NB-I00

Financiado

FUNCIONES DE SUMO EN DIFERENCIACION NEURONAL

SUMO ES UNA PROTEINA DE PEQUEÑO TAMAÑO CAPAZ DE UNIRSE A OTRAS PROTEINAS PARA MODIFICAR SU FUNCION. DE ESPECIAL IMPORTANCIA EN LA REGULACION DE LA MODIFICACION SON LAS PROTEASAS DE SUMO, COMO LAS DE LA FAMILIA SENP, ENCARGADAS DE... ver más

01/01/2021

CSIC

194K€

Presupuesto del proyecto: 194K€

Líder del proyecto

AGENCIA ESTATAL CONSEJO SUPERIOR DE INVESTIGA... No se ha especificado una descripción o un objeto social para esta compañía.

TRL 2-3 | 552M€

Financiación concedida El organismo AGENCIA ESTATAL DE INVESTIGACIÓN notifico la concesión del proyecto el día 2021-01-01

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Participantes

CSIC

Lider

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Líder del proyecto

AGENCIA ESTATAL CONSEJO SUPERIOR DE INVESTIGA...

TRL 2-3 | 552M€

Presupuesto del proyecto 194K€

Descripción del proyecto SUMO ES UNA PROTEINA DE PEQUEÑO TAMAÑO CAPAZ DE UNIRSE A OTRAS PROTEINAS PARA MODIFICAR SU FUNCION. DE ESPECIAL IMPORTANCIA EN LA REGULACION DE LA MODIFICACION SON LAS PROTEASAS DE SUMO, COMO LAS DE LA FAMILIA SENP, ENCARGADAS DE ESCINDIR SUMO DE LAS PROTEINAS DIANA. LA UNION DE SUMO, O SUMOILACION, REGULA LA MAYORIA DE PROCESOS CELULARES Y ES ESENCIAL EN VERTEBRADOS. ESTA MODIFICACION TIENE FUNCIONES DESTACADAS DURANTE EL DESARROLLO EMBRIONARIO, AUNQUE EN EL CONTEXTO DEL SISTEMA NERVIOSO HA SIDO MENOS ESTUDIADA. RESULTADOS PREVIOS NUESTROS INDICAN QUE LA DESREGULACION DE LA SUMOILACION CONDUCE A UNA ALTERACION DEL PROCESO DE NEUROGENESIS. ADEMAS, SE HA DESCRITO QUE LA DESREGULACION DE LA SUMOILACION TIENE UN FUERTE IMPACTO EN EL DESARROLLO DEL CANCER. POR TODO, NUESTRA PROPUESTA SE CENTRA EN EL ESTUDIO DE SUMO CON RELACION AL PROCESO DE DIFERENCIACION NEURONAL Y AL IMPACTO DE LA VIABILIDAD CELULAR EN ESTE. HEMOS OBSERVADO QUE LA PROTEINA SUPRESORA DE TUMORES Y DIANA DE SUMO ETV6, PARTICIPA EN LA DIFERENCIACION NEURONAL, ADEMAS DE DESEMPEÑAR UNA FUNCION CLASICA ESENCIAL EN HEMATOPOYESIS, SUGIRIENDO QUE ESTE FACTOR DE TRANSCRIPCION ES CLAVE EN EL ESTABLECIMIENTO DE DISTINTOS PROGRAMAS DE DIFERENCIACION. EXISTE UNA ISOFORMA ALTERNATIVA DE ETV6 QUE CARECE DEL SITIO DE SUMOILACION Y QUE PRESENTA UNA ACTIVIDAD TRANSCRIPCIONAL ALTERADA. MEDIANTE EDICION GENICA CON EL SISTEMA CRISPR/CAS9 HEMOS CONSEGUIDO CELULAS QUE SOLO POSEEN LA ISOFORMA ALTERNATIVA, ADEMAS DE CELULAS QUE CARECEN POR COMPLETO DE ETV6 (KNOCKOUT, KO). LA AUSENCIA DE ISOFORMA NORMAL CONDUCE A UN PERFIL DE EXPRESION GENICA QUE SOLAPA SIGNIFICATIVAMENTE CON EL DE CELULAS PARENTALES NEURO-DIFERENCIADAS, MIENTRAS QUE LA AUSENCIA TOTAL DE ETV6 CONDUCE A UN PERFIL DE EXPRESION ACORDE CON UNA DIFERENCIACION DE TIPO ENDODERMICO. ES MAS, ACORDE CON LA DESCRIPCION DE ETV6 COMO SUPRESOR DE TUMORES, NIVELES ALTOS DE EXPRESION CORRELACIONAN CON UNA MEJOR PROGNOSIS EN LA MAYORIA DE TUMORES, EXCEPTO EN VARIOS TUMORES, PRECISAMENTE RELACIONADOS CON ORGANOS DE ORIGEN ENDODERMICO. POR LO TANTO, MEDIANTE LA COMPLEMENTACION DE CELULAS KO CON MUTANTES PUNTUALES DEL SITIO DE SUMOILACION, PROPONEMOS ESTUDIAR EL IMPACTO DE LA SUMOILACION DE ETV6 EN DIFERENCIACION Y CANCER. POR OTRO LADO, HEMOS OBSERVADO QUE LA PROTEASA DE SUMO SENP7 PROMUEVE LA SUPERVIVENCIA CELULAR EN CONDICIONES DE DEFICIT DE OXIGENO Y GLUCOSA (OGD), SITUACION COMUN A CONDICIONES DE ISQUEMIA Y AL INTERIOR DE TUMORES SOLIDOS. HEMOS OBSERVADO TAMBIEN QUE ALTOS NIVELES DE SENP7 SE ASOCIAN CON UNA PEOR PROGNOSIS EN CANCER COLORRECTAL. ADEMAS, SE HA DESCRITO QUE LA DEGRADACION SELECTIVA DE SENP7 PROVOCA SENESCENCIA. HEMOS DESCRITO QUE SENP7 JUEGA UN PAPEL FUNDAMENTAL EN NEUROGENESIS, CONDICIONES EN LAS QUE INCREMENTA SU EXPRESION. TAMBIEN HEMOS OBSERVADO QUE EN OGD BAJAN LOS NIVELES DE SENP7, PERO VUELVEN A RECUPERARSE TRAS RESTAURAR LAS CONDICIONES NORMALES DE CULTIVO. ESTO CORRELACIONA CON CAMBIOS NOTABLES EN LA SUMOILACION DE PROTEINAS QUE PODRIAN DEPENDER DE SENP7. CURIOSAMENTE SE HA DESCRITO QUE TRATAMIENTOS CORTOS DE OGD ESTIMULAN LA DIFERENCIACION NEURONAL. SENP7 ES PECULIAR ENTRE LAS PROTEASAS DE SUMO PORQUE ADEMAS DE TENER UN DOMINIO CATALITICO TIENE UN DOMINIO DE UNION A LA PROTEINA HP1 DE LA HETEROCROMATINA. POR LO TANTO, CON RELACION A TODO LO EXPUESTO, CREEMOS QUE ES IMPORTANTE DETERMINAR SI LAS FUNCIONES DE SENP7 EN DIFERENCIACION Y VIABILIDAD CELULAR ESTAN RELACIONADAS Y DE QUE DOMINIOS FUNCIONALES DEPENDEN. UMO\CANCER\TRANSCRIPCION\DIFERENCIACION\SISTEMA NERVIOSO

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