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PID2020-113813RB-I00

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EVALUACION DEL PAPEL DE LA CERT EN EL CANCER DE MAMA MEDIANTE SILENCIADORES QUIM...

EVALUACION DEL PAPEL DE LA CERT EN EL CANCER DE MAMA MEDIANTE SILENCIADORES QUIMICOS INNOVADORES DIRIGIDOS AL PROTEASOMA A PESAR DE LOS AVANCES EN LA DETECCION Y EL TRATAMIENTO DEL CANCER DE MAMA (CM), LAS FORMAS AGRESIVAS RESPONDEN POCO A LAS TERAPIAS ESTANDAR Y PRESENTAN UN ALTO GRADO DE RESISTENCIA, LOS MECANISMOS DE RESISTENCIA INCLUYEN, ENTRE O... ver más

01/01/2020

CSIC

169K€

Presupuesto del proyecto: 169K€

Líder del proyecto

AGENCIA ESTATAL CONSEJO SUPERIOR DE INVESTIGA... No se ha especificado una descripción o un objeto social para esta compañía.

TRL 2-3 | 552M€

Fecha límite participación Sin fecha límite de participación.

Financiación concedida El organismo AGENCIA ESTATAL DE INVESTIGACIÓN notifico la concesión del proyecto el día 2020-01-01 No tenemos la información de la convocatoria

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Participantes

CSIC

Lider

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AGENCIA ESTATAL CONSEJO SUPERIOR DE INVESTIGA... No se ha especificado una descripción o un objeto social para esta compañía.

TRL 2-3 | 552M€

Presupuesto del proyecto 169K€

Fecha límite de participación Sin fecha límite de participación.

Descripción del proyecto A PESAR DE LOS AVANCES EN LA DETECCION Y EL TRATAMIENTO DEL CANCER DE MAMA (CM), LAS FORMAS AGRESIVAS RESPONDEN POCO A LAS TERAPIAS ESTANDAR Y PRESENTAN UN ALTO GRADO DE RESISTENCIA, LOS MECANISMOS DE RESISTENCIA INCLUYEN, ENTRE OTROS, LA SOBREEXPRESION DE PROTEINAS ESPECIFICAS E INVOLUCRAN NO SOLO PROCESOS CELULARES AUTONOMOS, SINO TAMBIEN EL MICROAMBIENTE TUMORAL, DONDE PREDOMINAN LOS FIBROBLASTOS ASOCIADOS A TUMORES (FAC), MUCHOS FARMACOS QUIMIOTERAPICOS ACTUAN AUMENTANDO LA SINTESIS DE NOVO DE CERAMIDAS, LIPIDOS SEÑALIZADORES DE LA MUERTE CELULAR, EL TRANSPORTE DE ESTAS CERAMIDAS DESDE EL RETICULO ENDOPLASMICO (ORGANULO DE SINTESIS DE NOVO) AL APARATO DE GOLGI, PARA LA PRODUCCION DE ESFINGOMIELINA, ESTA MEDIADO POR LA CERT, POR LO TANTO, LA REDUCCION DE CERT SE TRADUCE EN UNA ACUMULACION DE CERAMIDAS INTRACELULARES Y EN UN AUMENTO ESPERABLE DE LA RESPUESTA TERAPEUTICA, CONCRETAMENTE, ALGUNOS DATOS MUESTRAN QUE LA DEPLECION DE CERT AUMENTA LA RESPUESTA FARMACOLOGICA DE CELULAS DE CM EN CULTIVO Y QUE LA SOBREEXPRESION DE CERT DISMINUYE LA SUPERVIVENCIA DE PACIENTES DE CM, LAS ESTRATEGIAS FARMACOLOGICAS DE VANGUARDIA PARA DISMINUIR LOS NIVELES DE PROTEINAS DE INTERES INCLUYEN LOS PROTACS, QUIMERAS INDUCTORAS DE PROTEOLISIS, LOS PROTACS ACTUALES REDIRIGEN LAS PROTEINAS HACIA LA VIA UBIQUITINA-PROTEASOMA, QUE DEPENDE DE LA EXISTENCIA Y ACTIVIDAD DE E3-LIGASAS ESPECIFICAS, LO QUE PLANTEA IMPORTANTES LIMITACIONES DE EFICACIA FARMACOLOGICA,EN ESTE ESCENARIO, ESTE PROYECTO PLANTEA LAS SIGUIENTES HIPOTESIS: 1) LA CERT, TANTO EN CELULAS DE CM COMO EN FAC, JUEGA UN PAPEL CLAVE EN LA DESENSIBILIZACION DE LAS CELULAS CANCEROSAS A FARMACOS QUIMIOTERAPICOS, EMERGIENDO COMO UNA DIANA TERAPEUTICA CONTRA EL CM; 2) LOS PROTACS CONSTITUYEN UN METODO FACTIBLE PARA INDUCIR LA REDUCCION DE CERT, LAS LIMITACIONES DE LOS PROTACS CLASICOS PUEDEN SUPERARSE REDIRIGIENDO LAS PROTEINAS DIRECTAMENTE AL PROTEASOMA 26S, QUE ES ABUNDANTE, ACTIVO Y DE EXPRESION UNIVERSAL, EL FACTOR USP14, ASOCIADO AL 26S, ES IDEAL PARA EL DESARROLLO DE PROTACS, YA QUE SU INHIBICION ACTIVA EL PROTEASOMA; 3) ESTOS NUEVOS DEGRADADORES DE CERT ACTUARAN EN SINERGIA CON FARMACOS QUIMIOTERAPICOS CLASICOS PARA INDUCIR MUERTE CELULAR PROGRAMADA Y REDUCIR LA RESISTENCIA EN CM AGRESIVOS,CON ESTAS HIPOTESIS, LOS OBJETIVOS PRINCIPALES DE ESTE PROYECTO SON: 1) INDUCIR LA DEGRADACION DE CERT MEDIANTE EL DESARROLLO Y LA CARACTERIZACION DE UN TIPO NOVEDOSO DE PROTAC QUE DIRIGE LAS PROTEINAS DIANA AL PROTEASOMA DE MANERA INDEPENDIENTE DE E3-LIGASAS Y 2) OBTENER PRUEBAS FARMACOLOGICAS, HASTA AHORA INEXISTENTES, DE QUE LA CERT, TANTO EN LAS CELULAS DE CM COMO EN LOS FACS, ES UNA DIANA TERAPEUTICA COMPETENTE PARA LA TERAPIA DEL CM,ESTOS OBJETIVOS SE DESARROLLARAN MEDIANTE UN ENFOQUE MULTIDISCIPLINAR QUE INCLUYE 3 PAQUETES DE TRABAJO: WP1, SINTESIS DE QUIMERAS BIFUNCIONALES COMPUESTAS POR UN RECLUTADOR DE CERT Y LIGANDOS DE E3-LIGASAS O DE USP14 UNIDOS POR CONECTORES APROPIADOS; WP2, CARACTERIZACION BIOQUIMICA Y MOLECULAR DE LOS PROTACS IN VITRO CON PROTEINAS RECOMBINANTES; Y WP3, VALIDACION DE LA FUNCIONALIDAD Y ACTIVIDAD TERAPEUTICA DE LOS PROTACS EN CM Y ESTUDIO DEL IMPACTO DE LOS FACS,LOS PRINCIPALES ENTREGABLES INCLUYEN: 1) MOLECULAS INNOVADORAS DE INTERES TERAPEUTICO, 2) UNA EVIDENCIA FARMACOLOGICA DEL PAPEL DE LA CERT COMO DIANA TERAPEUTICA EN EL CM Y 3) INFORMACION SOBRE EL PAPEL DE LOS FACS EN LA RESISTENCIA A FARMACOS MEDIADA POR CERT EN EL CM, PROTEOLISIS\MOLECULA BIFUNCIONAL\PROTEINA DE INTERES\CANCER DE MAMA\FIBROBLASTOS ASOCIADOS A TUMORES\RESISTENCIA A FARMACOS

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