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SAF2009-07077

Financiado
ESTUDIO DE LAS CASCADAS DE SEÑALIZACION ASOCIADAS A LA ACTIVACION DOPAMINEGICA Y...
ESTUDIO DE LAS CASCADAS DE SEÑALIZACION ASOCIADAS A LA ACTIVACION DOPAMINEGICA Y GLUTAMATERGICA COMO ESTRATEGIA TERAPEUTICA EN MODELOS MURINOS DE LA ENFERMEDAD DE HUNTINGTON: PAPEL DE LA VIA DE CDK5 LA ENFERMEDAD DE HUNTINGTON (EH) SE CARACTERIZA, PRINCIPALMENTE, POR UNA DISFUNCION Y DEGENERACION SELECTIVA DE LAS NEURONAS DE PROYECCION DE LOS NUCLEOS CAUDADO Y PUTAMEN (NEOESTRIADO), SI BIEN SE DESCONOCE PORQUE SON ESTAS NEURO... LA ENFERMEDAD DE HUNTINGTON (EH) SE CARACTERIZA, PRINCIPALMENTE, POR UNA DISFUNCION Y DEGENERACION SELECTIVA DE LAS NEURONAS DE PROYECCION DE LOS NUCLEOS CAUDADO Y PUTAMEN (NEOESTRIADO), SI BIEN SE DESCONOCE PORQUE SON ESTAS NEURONAS LAS PRINCIPALMENTE AFECTADAS EN LA ENFERMEDAD, DISTINTOS ESTUDIOS APUNTAN BIEN A UN EXCESO DE LIBERACION DE GLUTAMATO DESDE LAS AFERENCIAS CORTICALES BIEN A UNA SOBRE-ACTIVACION DE LOS RECEPTORES DE NMDA COMO POSIBLES CAUSAS DE ESTA SELECTIVA MUERTE NEURONAL, SIN EMBARGO, EL ESTRIADO A DIFERENCIA DE OTRAS REGIONES CON ABUNDANTE INERVACION GLUTAMATERGICA TAMBIEN RECIBE UNA DENSA INERVACION DOPAMINERGICA, ESTA EVIDENCIA, JUNTAMENTE CON EL HECHO DE QUE LA DOPAMINA JUEGA UN PAPEL CENTRAL EN EL CONTROL DE LA FUNCION MOTORA, SUGIERE QUE ALTERACIONES DEL SISTEMA DOPAMINERGICO TAMBIEN PODRIAN CONTRIBUIR A ESTA SELECTIVA MUERTE ESTRIATAL, ACORDE CON ESTA HIPOTESIS, NUESTRO GRUPO HA DEMOSTRADO RECIENTEMENTE EN MODELOS CELULARES Y MURINOS DE LA ENFERMEDAD DE HUNTINGTON, QUE LA HUNTINGTINA MUTADA INCREMENTA LA SUSCEPTIBILIDAD DE LAS NEURONAS ESTRIATALES A LA DOPAMINA VIA EL RECEPTOR D1, ADEMAS, HEMOS DEMOSTRADO QUE EL GLUTAMATO Y LA DOPAMINA ACTUAN SINERGISTICAMENTE INCREMENTANDO LA MUERTE NEURONAL DE FORMA SELECTIVA EN NEURONAS QUE EXPRESAN LA HUNTINGTINA MUTADA, NUESTROS DATOS TAMBIEN HAN PUESTO DE MANIFIESTO QUE ESTE EFECTO SINERGICO ESTA MEDIADO POR UNA ABERRANTE ACTIVACION DE LA QUINASA CDK5, ASI, LA HUNTINGTINA MUTADA INCREMENTARIA LA SENSIBILIDAD ESTRIATAL AL GLUTAMATO Y DOPAMINA MODIFICANDO UNA VIA DE SEÑALIZACION COMUN A AMBOS RECEPTORES (NMDAR Y D1R) COMO ES LA VIA DE CDK5, ACORDE CON ESTOS DATOS, DISTINTOS ESTUDIOS HAN DEMOSTRADO QUE UNA SOBRE-ACTIVACION DE LA QUINASA CDK5 CONTRIBUYE A LA MUERTE NEURONAL ASOCIADA A OTROS PROCESOS NEURODEGENERATIVOS TALES COMO LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER O LA ENFERMEDAD DE PARKINSON, POR ELLO, SE HA PROPUESTO QUE TERAPIAS DIRIGIDAS A INHIBIR LA ACTIVIDAD DE CDK5 PODRIAN SER BENEFICIOSAS EN EL TRATAMIENTO DE ESTAS ENFERMEDADES, SIN EMBARGO, CDK5 TIENE TAMBIEN UN PAPEL ESENCIAL EN EL DESARROLLO Y FUNCION DEL SISTEMA NERVIOSO, POR LO QUE UNA INHIBICION GENERAL PODRIA TENER EFECTOS NOCIVOS, POR LO TANTO Y DADO ESTE PAPEL DUAL DE CDK5, RESULTA CRUCIAL DEFINIR LOS MECANISMOS MOLECULARES IMPLICADOS EN LA DESREGULACION DE SU ACTIVIDAD ASI COMO LAS DIANAS DE CDK5, QUE EN EL CASO DE LA EH, MEDIAN LA MUERTE ESTRIATAL, EL CONOCIMIENTO DE ESTOS MECANISMOS PERMITIRA ESTABLECER UNA INHIBICION SELECTIVA DE CDK5 SIN ALTERAR SUS FUNCIONES FISIOLOGICAS EN EL SISTEMA NERVIOSO,POR TODO ELLO PROPONEMOS :1-ANALIZAR LOS MECANISMOS MOLECULARES POR LOS QUE LA HUNTINGTINA MUTADA ALTERA LA EXPRESION Y ACTIVIDAD DE CDK5 EN MODELOS CELULARES Y MURINOS DE LA EH,2-IDENTIFICAR LAS DIANAS DE CDK5 EJECUTORAS DE LA MUERTE ESTRIATAL INDUCIDA TRAS ACTIVACION GLUTAMATERGICA Y DOPAMINERGICA EN MODELOS CELULARES Y MURINOS DE LA EH,3-EXAMINAR LA EFICACIA DE FARMACOS QUE INHIBAN DIRECTA O INDIRECTAMENTE LA VIA DE CDK5 PARA RETRASAR, MEJORAR O REVERTIR LOS DEFICITS MOTORES EN RATONES TRANSGENICOS DE LA EH, NEURODEGENERACION\ENFERMEDAD DE HUNTINGTON\ESTRIADO\DOPAMINA\GLUTAMATO\CDK5\SEÑALIZACION\TERAPIA FARMACOLOGICA ver más
01/01/2009
UB
109K€
Perfil tecnológico estimado

Línea de financiación: concedida

El organismo AGENCIA ESTATAL DE INVESTIGACIÓN notifico la concesión del proyecto el día 2009-01-01
Presupuesto El presupuesto total del proyecto asciende a 109K€
Líder del proyecto
UNIVERSIDAD DE BARCELONA No se ha especificado una descripción o un objeto social para esta compañía.
Total investigadores 328